美國 FDA 于11月 9 日發(fā)布題為《增強(qiáng)臨床試驗(yàn)人群的多樣性 — 資格標(biāo)準(zhǔn)、入組實(shí)踐和試驗(yàn)設(shè)計(jì)》（Enhancing the Diversity of Clinical Trial Populations — Eligibility Criteria, Enrollment Practices, and Trial Designs）的定稿指南，鼓勵藥品和生物制品申辦人擴(kuò)大入組標(biāo)準(zhǔn)、并避免不必要地將參與者排除在外。

FDA 局長 Stephen Hahn 在隨指南發(fā)布的聲明中表示，“為進(jìn)一步促進(jìn)和保護(hù)公眾健康，臨床試驗(yàn)中的參與者代表最有可能使用候選醫(yī)藥產(chǎn)品的人群非常重要?！倍ǜ逯改嫌懻摿松贽k人如何納入具有不同人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征的個體，包括性別、種族、民族、年齡和地域，以及非人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，例如，患有罕見疾病、器官功能障礙、合并癥或殘疾的人。定稿指南取代了 2019 年發(fā)布的指南草案。

定稿指南更加注重真實(shí)世界數(shù)據(jù)，以及派遣醫(yī)療專業(yè)人員訪問試驗(yàn)參與者，而不是要求大量參與者旅行到指定地點(diǎn)。FDA 還增加了有關(guān)包括種族和少數(shù)民族以及促進(jìn)社區(qū)參與的更多細(xì)節(jié)。FDA 表示是根據(jù)公眾反饋意見做出的這些修訂，共收集到 90 份來自大型制藥商和研究組織以及行業(yè)協(xié)會的反饋意見。

盡管對于一些個體不良事件的風(fēng)險大于潛在獲益，這些個體應(yīng)被排除在臨床試驗(yàn)之外，但 FDA 表示，在同時用藥和合并癥患者以及復(fù)雜醫(yī)療情況的患者中，排除在外的患者應(yīng)更少。此外，F(xiàn)DA 指出，過去通常被排除在外的患者，例如，老年人、兒童、體重超標(biāo)患者以及患有惡性腫瘤和艾滋病的患者，沒有充分臨床或科學(xué)依據(jù)，則不應(yīng)被排除在外。定稿指南中表示，“不必要地排除此類參與者可能會導(dǎo)致無法發(fā)現(xiàn)該研究用藥物在批準(zhǔn)后將要使用該藥的患者中的重要安全性信息。”因此，在藥物開發(fā)后期擴(kuò)大 III 期人群的資格標(biāo)準(zhǔn)，可以提高可能在臨床實(shí)踐中使用該藥的患者人群中了解治療藥的獲益風(fēng)險概況的能力。

尤其是，F(xiàn)DA 建議采用包容性試驗(yàn)方法，例如單獨(dú)考慮每個排除標(biāo)準(zhǔn)，以確定對于確保安全性和實(shí)現(xiàn)研究目的是否是有必要的。例如，如果患有晚期心力衰竭的參與者因?yàn)閰⒓釉囼?yàn)而面臨不合理的風(fēng)險，則申辦人可以考慮招募患有輕度疾病的患者。FDA 表示，在這種情況下，排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)明確定義將被排除的心力衰竭患者的人群。申辦人還可以考慮在臨床試驗(yàn)進(jìn)入 III 期階段時，取消或修改某些排除標(biāo)準(zhǔn)，而不是簡單地從 II 期試驗(yàn)轉(zhuǎn)移方案。

指南還建議申辦人招募能夠反映年齡、性別、種族和民族的臨床相關(guān)人群特征的參與者。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，申辦人可以考慮將兒童和青少年納入涉及成年人的確證性臨床試驗(yàn)中；在試驗(yàn)中招募足夠的女性，以便發(fā)現(xiàn)藥物反應(yīng)中與性別相關(guān)的重大差異；包括少數(shù)種族和民族以識別特定人群的信號。

FDA 在指南中特別建議藥品和生物制品申辦人在 II 期結(jié)束會議之前制定臨床相關(guān)人群的入組計(jì)劃。指南還建議了一些設(shè)計(jì)和方法上的變化可以幫助促進(jìn)更大的多樣性。FDA 建議申辦人在臨床開發(fā)的早期就表征人群中的藥物代謝和清除，以避免之后的排除，并允許劑量調(diào)整。另一種方法是使用預(yù)先指定的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，允許在試驗(yàn)期間進(jìn)行變更，包括在獲得新數(shù)據(jù)時變更研究人群。FDA 表示，“當(dāng)不確定藥物在某些人群中是否安全有效，適應(yīng)性試驗(yàn)可能可以擴(kuò)大招募范圍，并根據(jù)期中分析，使之能夠根據(jù)有關(guān)響應(yīng)的預(yù)先指定的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整未來的招募范圍?！?

申辦人還可以考慮從早期階段開始更廣泛的兒科開發(fā)，而不是按年齡分組順序入組，以及通過藥代動力學(xué)抽樣確定試驗(yàn)中孕婦的劑量。

另外，F(xiàn)DA 還敦促申辦人考慮可促進(jìn)更廣泛的試驗(yàn)招募的非臨床因素，例如減輕患者的參與負(fù)擔(dān)。申辦人可以考慮減少研究訪問的頻率，通過用電子通信代替實(shí)際訪問來增加靈活性，或使用可以前往參與者所在地的移動醫(yī)療專業(yè)人員。FDA 還建議將試驗(yàn)地點(diǎn)設(shè)置在少數(shù)種族和民族集中度較高的地方，并選擇能夠反映試驗(yàn)參與者多樣性的醫(yī)務(wù)人員和研究協(xié)調(diào)員，“因?yàn)閰⑴c者可能更喜歡具有相同文化背景的醫(yī)務(wù)人員?！?

FDA 表示，試驗(yàn)申辦人還應(yīng)讓參與者了解任何差旅費(fèi)和住宿費(fèi)用的財務(wù)補(bǔ)償。申辦人還可以考慮向參與者付費(fèi)以換取參與研究。但 FDA 承認(rèn)“參與者的報酬可能會引起一些棘手的問題，機(jī)構(gòu)審查委員會應(yīng)解決這些問題，例如參與者應(yīng)收到多少錢，以及參與者應(yīng)對于他們的時間、不便、不適或其它考慮獲得多少報酬?！?

在定稿指南中，F(xiàn)DA 認(rèn)識到罕見疾病在設(shè)計(jì)試驗(yàn)時面臨的獨(dú)特挑戰(zhàn)。FDA 表示，“由于罕見疾病通常影響較小規(guī)模、地域分散的患者人群 , 并且有與疾病相關(guān)的旅行限制，因此有必要做出特殊努力來招募和留住這些參與者，以確保代表廣泛的患者人群?！盕DA 建議從事罕見病治療藥物開發(fā)的申辦人應(yīng)盡早與患者倡導(dǎo)團(tuán)體、專家和患者接觸 , 以幫助這些罕見病患者入組。罕見病試驗(yàn)的另一種選擇是在早期研究之后啟動一項(xiàng)納入標(biāo)準(zhǔn)更廣泛的開發(fā)標(biāo)簽擴(kuò)展研究。

申辦人還可以考慮將早期試驗(yàn)的參與者“重新納入”到后期試驗(yàn)中，前提是預(yù)計(jì)在 I 期研究中提供的治療不會改變疾病的進(jìn)程?！翱紤]采用這種方法的申辦人應(yīng)檢查選擇偏倚的可能性 , 因?yàn)樵?III 期試驗(yàn)中可能會不成比例地選擇對藥物耐受性更好且在早期階段更有效的參與者，這可能會導(dǎo)致無法代表在藥品獲批后將使用該藥的患者人群。”

作者：識林-藍(lán)杉