高尿酸血癥和痛風(fēng)已經(jīng)成為常見(jiàn)的代謝性疾病。在痛風(fēng)的降尿酸治療中，非布司他和別嘌醇都是廣泛應(yīng)用的藥物。然而，盡管非布司他降尿酸效果良好，尤其適用于難治性或不耐受別嘌醇的患者以及慢性腎功能不全患者，這款藥物在早期臨床試驗(yàn)中的潛在心血管風(fēng)險(xiǎn)始終受到關(guān)注，并在一定程度上限制了非布司他的應(yīng)用，尤其是歐美指南多推薦非布司他為別嘌醇的替代用藥。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月9日，在痛風(fēng)患者中比較非布司他和別嘌醇的長(zhǎng)期心血管安全性的大型跨國(guó)試驗(yàn)FAST研究結(jié)果正式在《柳葉刀》發(fā)表，為多年來(lái)的這一擔(dān)憂(yōu)帶來(lái)了重要且令人放心的證據(jù)。研究結(jié)果表明，非布司他在主要心血管結(jié)局方面非劣效于別嘌醇，長(zhǎng)期服藥也與死亡或嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。

截圖來(lái)源：Lancet

長(zhǎng)達(dá)8年的新研究

這項(xiàng)研究源于歐洲藥品管理局（EMA）對(duì)于非布司他安全性再評(píng)估的建議，由英國(guó)鄧迪大學(xué)（University of Dunde）學(xué)者領(lǐng)銜，在歐洲多國(guó)開(kāi)展。這是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的雙盲試驗(yàn)，在2011年-2018年期間，共納入了6128例已接受別嘌醇治療、至少有一項(xiàng)額外的心血管危險(xiǎn)因素的≥60歲患者。其中85.3%為男性，33.4%此前患有心血管疾病，患者此前服用別嘌醇的中位時(shí)間為6年。

在試驗(yàn)過(guò)渡期，研究人員對(duì)患者的別嘌醇劑量進(jìn)行調(diào)整，使得血清尿酸鹽濃度＜0.357 mmol/L（6 mg/dL），隨后1:1隨機(jī)分組接受別嘌醇（3065例，最佳劑量，大多在100 mg - 300 mg）或非布司他（3063例，起始劑量 80 mg/天，2.5%患者因尿酸達(dá)標(biāo)需要增至120 mg/天）。

截至研究結(jié)束日期（2019年12月31日），中位隨訪時(shí)間為1324天。非布司他和別嘌醇組分別有6.2%和5.5%的患者未隨訪成功。在研究的主要終點(diǎn)上，兩組患者發(fā)生因非致命性心?；蚣毙怨跔顒?dòng)脈綜合征而住院、非致命性中風(fēng)或心血管死亡的數(shù)量分別為172例（1.72例事件/每100人-年）和241例（2.05例事件/每100人-年），非布司他組發(fā)生上述心血管事件風(fēng)險(xiǎn)低15%，相較于別嘌醇達(dá)到了非劣效性。

▲非布司他和別嘌醇組的研究主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

單獨(dú)比較上述各項(xiàng)事件，非布司他也顯示出非劣效性。在此前患有心梗、中風(fēng)或急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者亞組中，也未發(fā)現(xiàn)非布司他增加不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。非布司他組和別嘌醇組分別有222例（7.2%）和263例（8.6%）患者死亡。結(jié)合多項(xiàng)數(shù)據(jù)，研究人員指出了重要的一點(diǎn)——在FAST研究中，沒(méi)有觀察到任何增加死亡的信號(hào)。

在其他安全性表現(xiàn)上，在至少服用一劑研究藥物并納入安全性分析的患者中，非布司他組和別嘌醇組分別有1720例（57.3%）和1812例（59.4%）發(fā)生了至少一起嚴(yán)重不良事件。相比之下，非布司他組的內(nèi)分泌異常發(fā)生率更高，腫瘤（包括良惡性，囊腫和息肉）的發(fā)生率更低。24例患者的嚴(yán)重不良事件被認(rèn)為與治療有關(guān)，包括非布司他組19例患者（0.6%）的23起事件，別嘌醇組有5例（0.2%）患者的5起事件，兩個(gè)治療組的主要差異在于胃腸道疾病。

在尿酸水平控制上，非布司他組患者的尿酸鹽濃度降低幅度更大，并且每年都有顯著差異；非布司他組患者更少出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作，兩組分別有1017例患者（17.95次發(fā)作/每100患者-年）和1044例患者（19.85次發(fā)作/每100患者-年）至少有過(guò)1次痛風(fēng)發(fā)作。

基于新數(shù)據(jù)，如何看待非布司他安全性？

事實(shí)上，這并非檢驗(yàn)非布司他心血管安全性的第一項(xiàng)上市后大型研究。此前由FDA要求而發(fā)起的大型試驗(yàn)CARES發(fā)現(xiàn)，在合并主要心血管疾病的痛風(fēng)患者中，非布司他治療后的不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)并不高于別嘌醇，但全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)略有升高。

兩項(xiàng)試驗(yàn)規(guī)模相似，如何看待略有出入的結(jié)果？此次《柳葉刀》同期發(fā)表的評(píng)論文章中，巴黎大學(xué)（Université de Paris）風(fēng)濕科Thomas Bardin博士指出，此次FAST研究中，所使用的非布司他劑量比CARES試驗(yàn)更高，但仍未顯示非布司他增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。兩項(xiàng)試驗(yàn)在這一點(diǎn)上的一致結(jié)論，是最重要的考量因素。

截圖來(lái)源：Lancet

而在次要終點(diǎn)上，CARES研究中所觀察到的心血管死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，在FAST研究中并未觀察到。一方面，考慮到CARES研究中有45%的患者在研究后期失訪，實(shí)際上并不能很好地在更長(zhǎng)的時(shí)間窗里來(lái)評(píng)估死亡風(fēng)險(xiǎn)，但FAST研究的隨訪質(zhì)量非常好。另一方面，CARES研究納入的患者痛風(fēng)更嚴(yán)重，較高尿酸鹽負(fù)擔(dān)對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)也有著重要影響，而且所有患者都有心血管疾病史，F(xiàn)AST研究中的患者整體健康狀況更好，也可能不足以觀察到非布司他在已有嚴(yán)重心血管問(wèn)題人群中的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，兩項(xiàng)研究都主要在白人男性患者中開(kāi)展，試驗(yàn)結(jié)果不能完全推廣到其他人群。同時(shí)值得注意的是，這兩項(xiàng)試驗(yàn)均未包括安慰劑組，因此無(wú)法評(píng)估降低尿酸鹽帶來(lái)的潛在心血管益處。

但總體來(lái)看，Thomas Bardin博士評(píng)論認(rèn)為，研究人群的結(jié)果支持非布司他的心血管耐受性，也贊同作者團(tuán)隊(duì)提出的“應(yīng)重新考慮并修改避免在心血管疾病患者中使用非布司他的監(jiān)管建議”。

而在亞裔人群中，根據(jù)2018年發(fā)表于NEJM的一項(xiàng)研究，非布司他增加心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)足夠的證據(jù)，目前中國(guó)專(zhuān)家組推薦非布司他為痛風(fēng)患者的一線降尿酸藥物。

參考資料

[1] Isla S Mackenzie, et al., (2020). Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32234-0

[2] Thomas Bardin, et al., (2020). FAST: new look at the febuxostat safety profile. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32343-6

[3] 中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019）