近日，默沙東旗下抗PD-1藥物KEYTRUDA®（帕博利珠單抗，K藥）喜事頻出，美國(guó)食品藥監(jiān)局FDA在本月15號(hào)批準(zhǔn)抗癌免疫用藥帕博利珠單抗的單一用藥作為治療成年復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(cHL)的療法。該批準(zhǔn)是基于3期臨床試驗(yàn)keynote-204的結(jié)果：與木妥昔單抗相比，K藥顯著降低了患者35%的疾病進(jìn)展率或死亡的風(fēng)險(xiǎn)率(HR=0.65 [95% CI, 0.48-0.88; p<0.0027])。數(shù)據(jù)表明，僅接受木妥昔單抗治療的患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為8.3個(gè)月(95% CI, 5.7-8.8)， 而接受K藥治療的患者則長(zhǎng)達(dá)13.2個(gè)月(95% CI, 10.9-19.4)。不僅如此，F(xiàn)DA還更新了K藥用于兒科適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，同意K藥用于治療難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）或兩次及以上治療后復(fù)發(fā)的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤兒童患者。

K藥作為首個(gè)被FDA批準(zhǔn)的用于一線治療成年復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的抗PD-1藥物無(wú)疑又為PD-1/PD-L1免疫療法取得了另一個(gè)領(lǐng)域的突破性進(jìn)展。然而這已經(jīng)不是第一次K藥作為首個(gè)抗PD-1用藥被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于某一領(lǐng)域的一線治療了。早在2015年，K藥就成為首個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療“已接受過(guò)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者”的抗PD-1用藥，而在2016年，K藥又成功作為首個(gè)抗pd-1用藥躋身于治療PD-L1表達(dá)明顯的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中。這些都無(wú)疑為免疫治療（PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑）研究的成果突破打下了扎實(shí)的基礎(chǔ)。

PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑不同于傳統(tǒng)腫瘤治療手段，而是利用機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)達(dá)到消滅腫瘤的作用。在機(jī)體正常情況下，PD-1/PD-L1通路發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)作用。當(dāng)腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)的PD-L1與T細(xì)胞上的受體PD-1結(jié)合時(shí)，將傳遞出負(fù)調(diào)控信號(hào)，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡或致使免疫無(wú)能，讓腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)控。當(dāng)PD-1與PD-L1結(jié)合被阻斷時(shí)，負(fù)調(diào)控信號(hào)也會(huì)消失，使T細(xì)胞恢復(fù)其原有活性，重獲免疫監(jiān)控和免疫編輯能力清除體內(nèi)癌細(xì)胞。

Daniel S Chen曾發(fā)表過(guò)有關(guān)癌癥-免疫周期的免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞的七個(gè)步驟：

腫瘤細(xì)胞表達(dá)和釋放腫瘤抗原；

處理和呈遞腫瘤抗原；

啟動(dòng)和激活T細(xì)胞；

T細(xì)胞遷移至腫瘤部位；

T細(xì)胞滲透至腫瘤部位；

T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞；

T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。

而這些周期中發(fā)揮作用的眾多因素也為免疫治療提供了廣泛的潛在治療靶點(diǎn)，其中作用于PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞來(lái)發(fā)揮作用。目前免疫療法已在多種實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性疾病中彰顯出卓越的療效，其最大優(yōu)勢(shì)是保持持久應(yīng)答反應(yīng)，延長(zhǎng)患者長(zhǎng)期生存期。

在K藥應(yīng)用最為廣泛的肺癌領(lǐng)域中，針對(duì)PD1/PD-L1靶點(diǎn)的藥物主要有5種，包括抗PD-1單抗（納武單抗、帕博利珠單抗）、抗PD-L1單抗（阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗）。而默沙東近期發(fā)表的keynote-021，KEYTRUDA®（帕博利珠單抗）聯(lián)合化療的三年生存數(shù)據(jù)，以及研發(fā)中的新藥Quavonlimab（MK-1308）與KEYTRUDA聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌的1/2期的最新數(shù)據(jù)也肯定了帕博利珠單抗在肺癌領(lǐng)域的療效。

新一批來(lái)自KEYNOTE-021（G列組）的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了K藥在一些晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者中的使用的有效性：相比于僅用化療藥物作為一線治療的晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者（n=63）來(lái)說(shuō)，KEYTRUDA聯(lián)合化療作為一線治療的患者組（n = 60）在客觀緩解率（58％比33％），無(wú)進(jìn)展生存期（HR = 0.54 [95％CI，0.35-0.83]）和持續(xù)的長(zhǎng)期生存優(yōu)勢(shì)（HR = 0.71 [95％CI，0.45-1.12]）上都有顯著改善。該用藥組無(wú)關(guān)患者的PD-L1表達(dá)情況，但是患者均未檢測(cè)到EGFR或ALK基因組腫瘤異常。該組結(jié)果為至今最長(zhǎng)的一組抗PD-1 / PD-L1療法聯(lián)合化療用于非小細(xì)胞肺癌一線治療的臨床隨訪數(shù)據(jù)。

默沙東近期發(fā)表結(jié)果的另一項(xiàng)研究新輔助雙重免疫檢查點(diǎn)封鎖治療也不甘示弱，Quavonlimab（MK-1308）是一種新型的研究性的抗CTLA-4抗體。其聯(lián)合K藥做為晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線治療方案的最新臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)了該聯(lián)合用藥方案可觀的抗腫瘤活性和可接受的安全性。研究結(jié)果表明Quavonlimab聯(lián)合K藥在次要和探索性研究終點(diǎn)均達(dá)到療效，包括腫瘤的客觀緩解率ORR，患者的無(wú)進(jìn)展生存期PFS，總體生存期OS以及緩解持續(xù)時(shí)間DOR。

無(wú)論患者的PD-L1表達(dá)如何，Quavonlimab聯(lián)合K藥都獲得了不錯(cuò)的應(yīng)答反應(yīng)，并且該反應(yīng)隨著TPS分?jǐn)?shù)（PD-L1表達(dá)程度）升高而逐漸變得強(qiáng)烈。這一組數(shù)據(jù)充分證明了CTLA-4抗體聯(lián)合PD-1單抗作為一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的實(shí)用性。

針對(duì)全癌癥領(lǐng)域，目前已發(fā)起的有關(guān)帕博利珠單抗的臨床試驗(yàn)共有1384條，涉及瘤種包括肺癌，乳腺癌，淋巴癌，胃癌，前列腺癌，黑色素瘤等十八種瘤種。在醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)管理平臺(tái)（AIMed-腫瘤）上展示的5000余條包括免疫藥物與靶向藥物的臨床試驗(yàn)中，也收錄了有關(guān)K藥開(kāi)啟的最新一項(xiàng)臨床研究：由韓國(guó)首爾延世大學(xué)贊助的帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和奧拉帕尼用于二線治療復(fù)發(fā)性/晚期微衛(wèi)星穩(wěn)定性同源重組修復(fù)變異的胃癌或胃食管癌患者的臨床研究。該項(xiàng)目預(yù)計(jì)招募71人，當(dāng)前該臨床的招募狀態(tài)還未啟動(dòng)。

隨著對(duì)腫瘤免疫機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入，PD-1/PD-L1抑制劑在挑戰(zhàn)與機(jī)遇中砥礪前行，多種免疫藥物的問(wèn)世及大型臨床研究數(shù)據(jù)的更新也會(huì)為不同領(lǐng)域的癌癥精準(zhǔn)化治療帶來(lái)更多的選擇和希望。

參考文獻(xiàn)：

1.Merck Presents Three-Year Survival Data for KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Combination With Chemotherapy and Updated Phase 1/2 Data for Investigational Quavonlimab (MK-1308) in Combination With KEYTRUDA in Advanced NonSmall Cell Lung Cancer.

2.https://www.merck.com/news/merck-presents-three-year-survival-data-for-keytruda-pembrolizumab-in-combination-with-chemotherapy-and-updated-phase-1-2-data-for-investigational-quavonlimab-mk-1308-in-combination-with-key/.

3.PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺癌中的研究https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6580087/

4.Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.Immunityhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23890059/

5.Pembrolizumab,Olaparib,Recurrent/Advanced Gastric and Gastro-esophageal Junction(GEJ) Cancer With HRR Mutation and MSShttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04592211?term=NCT04592211&draw=2&rank=1