遺傳性視網(wǎng)膜疾病（IRDs）由于大多數(shù)導(dǎo)致疾病的基因突變已經(jīng)被確認(rèn)，因此IRDs被認(rèn)為是基因治療理想的疾病領(lǐng)域。

2017年，美國(guó)FDA第一次批準(zhǔn)了治療IRDs的基因療法。該療法是羅氏子公司Spark Therapeutics開(kāi)發(fā)的Luxturna，可用于在兒童和成年患者中治療由RPE65基因變異而導(dǎo)致的Leber先天性黑朦（LCA）。2018年11月Luxturna也獲得了歐洲藥品管理局（EMA）的批準(zhǔn)。通過(guò)FDA和EMA的批準(zhǔn)讓基因療法迅速成為治療眼科疾病的一種新模式。

最常見(jiàn)的IRDs包括視網(wǎng)膜色素變性、無(wú)脈絡(luò)膜癥、Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）、Leber先天性黑蒙（LCA）、Stargardt病、色盲癥（ACHM）和X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（XLRS）。除了IRDs，眼科難治性領(lǐng)域還包括年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，該市場(chǎng)規(guī)?？蛇_(dá)百億美元。目前，采取基因療法作為治療難治性眼科疾病的一個(gè)重要突破口已經(jīng)在眾多藥企的布局下加緊展開(kāi)。

而在基因療法中，以AAV病毒載體為主要應(yīng)用模式，其中重組AAV遞送的基因療法的一個(gè)重要方向是CNS，包括眼睛和大腦。研究發(fā)現(xiàn)眼睛是一個(gè)相對(duì)隔離的環(huán)境，直接進(jìn)行眼內(nèi)注射遞送AAV基因療法能夠達(dá)到治療多種遺傳性眼病的效果。臨床試驗(yàn)表明，在眼睛中使用腺相關(guān)病毒（AAV）或者慢病毒（LV）載體遞送基因療法不會(huì)導(dǎo)致全身性副作用，而且不會(huì)引起顯著的免疫反應(yīng)。

近幾年來(lái)眼科基因療法領(lǐng)域更是涌現(xiàn)出眾多創(chuàng)新療法，今年10月，諾華公司通過(guò)收購(gòu)眼科基因療法公司Vedere Bio，由此獲得Vedere公司正在開(kāi)發(fā)以光感受器蛋白為基礎(chǔ)的光遺傳學(xué)基因療法；SparingVision近期獲得4450萬(wàn)歐元用于開(kāi)發(fā)基于AAV的眼科基因療法SPVN06；今年9月紐福斯的AAV候選基因療法NR082獲得美國(guó)FDA授予孤兒藥稱(chēng)號(hào)認(rèn)定，由此可見(jiàn)AAV基因療法在眼科疾病領(lǐng)域具有強(qiáng)大的臨床潛力。

結(jié)合此前在Nature Reviews Drug Discovery雜志上發(fā)表的一篇關(guān)于基因療法在治療眼科疾病方面應(yīng)用的文章，目前約有25種眼科疾病基因療法處于I期、II期或III期，且適應(yīng)證主要為IRDs領(lǐng)域，如視網(wǎng)膜色素變性和LCA，此外還包括AMD和葡萄膜黑色素瘤。

以下為貝殼社整理的部分有關(guān)眼科基因療法的公司及相關(guān)產(chǎn)品介紹，希望能對(duì)大家有所幫助。

01Gyroscope Therapeutics Limited

2020年10月，Gyroscope Therapeutics Limited宣布，在正在進(jìn)行的I/II期臨床研究FOCUS試驗(yàn)中，對(duì)首例患者采用Orbit?視網(wǎng)膜下遞送系統(tǒng)（Orbit SDS）進(jìn)行AAV基因療法GT005給藥，以治療干性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）繼發(fā)的地理萎縮（GA）。

Orbit SDS使用柔性套管穿過(guò)脈絡(luò)膜上方（鞏膜和脈絡(luò)膜之間的空隙），并進(jìn)入視網(wǎng)膜下腔，然后通過(guò)套管中的微針前進(jìn)，進(jìn)行劑量注射。該方法可以將相關(guān)療法注入視網(wǎng)膜后的空間，無(wú)需從眼睛中心移除組織或穿透視網(wǎng)膜，從而避免眼睛的結(jié)構(gòu)遭到破壞。2019年4月，Gyroscope公司并購(gòu)美國(guó)Orbit Biomedical公司，從此Orbit SDS歸Gyroscope所有，隨后Gyroscope對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)。

GT005是一款A(yù)AV基因療法，旨在刺激視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）產(chǎn)生補(bǔ)體因子 I （Complement Factor I，CFI）來(lái)恢復(fù)過(guò)度活躍的補(bǔ)體系統(tǒng)的平衡，以減慢或停止干性AMD的發(fā)展。補(bǔ)體系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)的一部分，當(dāng)補(bǔ)體系統(tǒng)過(guò)度活躍時(shí)，會(huì)引起炎癥反應(yīng)，從而損害健康的眼組織，而CFI是調(diào)節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的關(guān)鍵蛋白，CFI的增加可以減輕補(bǔ)體系統(tǒng)的過(guò)度活動(dòng)并減少炎癥，達(dá)到保護(hù)視力的效果。

02SparingVision

2020年10月，一家總部位于法國(guó)巴黎的專(zhuān)注于眼部疾病的基因療法新銳SparingVision在最新一輪融資中獲得了4450萬(wàn)歐元融資。

SparingVision目前正在開(kāi)發(fā)一款叫SPVN06的基因療法，用于突變性視網(wǎng)膜色素變性（RP）的治療，這是一種最常見(jiàn)的遺傳性視網(wǎng)膜變性，主要表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性視野缺失、夜盲，色素性視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜電圖異常，最終可導(dǎo)致視力下降甚至失明，全球約有200萬(wàn)患者。

而SPVN06是一種專(zhuān)有的，與突變無(wú)關(guān)的AAV基因療法，通過(guò)視網(wǎng)膜下單次注射神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，來(lái)阻止和預(yù)防導(dǎo)致失明的光感受器變性。今年6月，歐盟委員會(huì)授予SPVN06孤兒藥稱(chēng)號(hào)。

03諾華

2020年10月，諾華公司通過(guò)收購(gòu)眼科基因療法公司Vedere Bio，由此獲得Vedere公司正在開(kāi)發(fā)以光感受器蛋白為基礎(chǔ)的光遺傳學(xué)基因療法，包含一個(gè)通過(guò)玻璃體注射的AAV基因療法臨床前計(jì)劃，該計(jì)劃的目標(biāo)對(duì)象是由感光器官導(dǎo)致的視力喪失的全基因型患者。

光遺傳學(xué)基因療法的設(shè)計(jì)原理是將自然發(fā)生的光敏蛋白傳遞到特定的視網(wǎng)膜細(xì)胞，刺激目標(biāo)細(xì)胞以感測(cè)信息，并傳遞到大腦的視覺(jué)處理中心。該方法能夠繞過(guò)可能在視網(wǎng)膜變性中死亡的感光細(xì)胞。此外，Vedere Bio的新型AAV衣殼可以將這一光遺傳療法經(jīng)玻璃體內(nèi)（IVT）注射在眼部產(chǎn)生作用。

04GenSight Biologics

2020年9月，GenSight Biologics向歐洲藥品管理局提交其旗下產(chǎn)品Lumevoq的上市申請(qǐng)，用于治療ND4基因突變的Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）。該公司計(jì)劃在2021年下半年向美國(guó)FDA提交Lumevoq的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。

Lumevoq采用一種重組腺相關(guān)病毒血清型2 （rAAV2/2）載體，含有可編碼人類(lèi)野生型線粒體NADH脫氫酶4蛋白（ND4）的cDNA，專(zhuān)門(mén)為治療攜帶ND4基因突變的LHON患者而開(kāi)發(fā)。Lumevoq攜帶的ND4 cDNA帶有特定的線粒體靶向序列（MTS），使mRNA能夠被運(yùn)送到線粒體表面的核糖體中，從而實(shí)現(xiàn)ND4基因的高效表達(dá)，進(jìn)而使得缺失的線粒體蛋白ND4能夠合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、內(nèi)化、準(zhǔn)確定位到線粒體的基質(zhì)中。

其中MTS技術(shù)是目前唯一允許缺失的線粒體蛋白主動(dòng)穿梭到線粒體中的技術(shù)，能夠恢復(fù)有效治療LHON所需的線粒體功能。在接受Lumevoq單次治療后，患者可獲得長(zhǎng)期的視力改善，甚至治愈。

此外，Lumevoq已于2013年獲得了美國(guó)FDA授予的孤兒藥稱(chēng)號(hào)。

05紐福斯

2020年9月，紐福斯生物全資子公司Neurophth Therapeutics宣布，其眼科基因療法NR082（NFS-01項(xiàng)目）獲美國(guó)FDA孤兒藥資格，用于治療ND4突變引起的Leber遺傳性視神經(jīng)病變。

2020年5月，紐福斯公布了兩項(xiàng)利用重組人腺相關(guān)病毒注射液（NFS-01 ，rAAV2-ND4）治療LHON的臨床研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示其具有積極的安全性和有效性。

06強(qiáng)生

2020年7月，強(qiáng)生旗下楊森制藥公布了其正在進(jìn)行的I/II期試驗(yàn)MGT009（NCT03252847）的6個(gè)月數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，低劑量和中等劑量的AAV-RPGR的耐受性良好，并表明視力有顯著改善。

AAV-RPGR是腺相關(guān)病毒視網(wǎng)膜色素變性GTPase調(diào)節(jié)劑，可通過(guò)視網(wǎng)膜下注射給藥治療遺傳性視網(wǎng)膜疾病X連鎖視網(wǎng)膜色素變性（XLRP）。AAV-RPGR可將RPGR基因的功能拷貝遞送至視網(wǎng)膜下空間，通過(guò)減緩視網(wǎng)膜退化，保護(hù)和改善視力。針對(duì)該疾病，目前還沒(méi)有批準(zhǔn)的治療方法。

此外，2020年7月EMA和FDA授予了AAV-RPGR孤兒藥稱(chēng)號(hào)。

整體來(lái)看，以上所提及的臨床試驗(yàn)均采用AAV病毒載體達(dá)到治療的目的，進(jìn)一步驗(yàn)證該載體在眼科基因療法中存在的安全性和有效性。

除了采用AAV病毒載體，眼科基因療法還包括創(chuàng)新性技術(shù)。例如REGENXBIO的RGX-314基因療法。

2020年9月，REGENXBIO公司宣布首位濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）患者接受了脈絡(luò)膜上腔注射RGX-314基因療法，脈絡(luò)膜上腔注射的實(shí)現(xiàn)通過(guò)利用Clearside Biomedical的SCSMicroinjector®技術(shù)。

SCSMicroinjector®是一種用于診所專(zhuān)業(yè)型、非手術(shù)注射藥物到脈絡(luò)膜上腔的顯微注射。而脈絡(luò)膜上腔注射給藥被設(shè)計(jì)成在局部麻醉后，垂直于鞏膜進(jìn)行，一旦微針穿透鞏膜并達(dá)到SCS（鞏膜和脈絡(luò)膜之間的邊界），微針的開(kāi)放斜角就會(huì)在這兩層之間釋放藥物。當(dāng)藥物注射到SCS中，藥物就可以從SCS擴(kuò)散到眼睛的后部，靶向目標(biāo)細(xì)胞。

眼科基因療法的目的在于一次治療，終身有效。相信隨著第一款產(chǎn)品Luxturna的成功上市，接下來(lái)會(huì)有越來(lái)越多的產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)，為身處灰暗世界的患者帶來(lái)希望。