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本周的《自然》雜質(zhì)發(fā)表一篇杜克大學(xué)Chuan-Yuan Li教授與中山大學(xué)、上海交大、復(fù)旦大學(xué)等單位合作的一篇文章，揭示抑制PCSK9對腫瘤治療的潛力。作者將四個(gè)常用小鼠腫瘤細(xì)胞的PCSK9敲除后發(fā)現(xiàn)在免疫健全小鼠腫瘤增長比野生型更緩慢，但在免疫缺陷NCG小鼠則沒有區(qū)別、說明抑制PCSK9強(qiáng)化了免疫控制。敲除腫瘤自己或宿主PCSK9的降脂靶點(diǎn)LDLR對腫瘤控制無影響，說明療效與膽固醇代謝無關(guān)。PCSK9抗體基本重復(fù)了基因敲除結(jié)果，并對PSCK9敲除腫瘤在PCSK9野生小鼠無附加療效，說明腫瘤PCSK9特異性介導(dǎo)療效是主要因素、與脫靶活性和宿主PCSK9無關(guān)。PCSK9敲除腫瘤組織內(nèi)多種T細(xì)胞數(shù)量高于對照，T細(xì)胞的TCR數(shù)量和多樣性也增加。最后作者通過系統(tǒng)切斷PCSK9和MHC蛋白證明PCSK9與MHC結(jié)合然后內(nèi)吞導(dǎo)致后者胞內(nèi)降解，所以逃避免疫監(jiān)督。

藥源解析

在PD-1之前PCSK9曾是制藥界的PD-1，不僅因?yàn)檫@個(gè)靶點(diǎn)是少數(shù)有劑量相關(guān)基因數(shù)據(jù)確證的靶點(diǎn)，而且降脂當(dāng)時(shí)也是一個(gè)超大市場。有人一度擔(dān)憂PCSK9會令整個(gè)支付系統(tǒng)崩盤，因?yàn)槭芤婊颊呖赡芊浅６?。安進(jìn)和賽諾菲進(jìn)行了一場高強(qiáng)度對抗賽，中間跌宕起伏、除了科學(xué)數(shù)據(jù)積累還涉及PRV優(yōu)先審批券和專利官司等盤外招。但最后的結(jié)果卻令人失望，雖然這兩個(gè)抗體都顯示高強(qiáng)度降脂和在大眾人群的心血管風(fēng)險(xiǎn)下降療效，但根據(jù)療效支付部門只給與較低估值。另外MDCO的RNAi也冒著極大風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)入這個(gè)大眾慢性病，雖然最后以半年一針的使用方便優(yōu)勢和出人意料的長期安全性被諾華買走，但整個(gè)PCSK9的故事還是一個(gè)傷仲永的失望故事。

PD-1則是一個(gè)相反的故事，多年沒人對它抱有太大希望、直到2012年施貴寶公布O藥在肺癌的顯著應(yīng)答率。后面的故事就是歷史了，毫不夸張地說PD-1是新藥史上最成功的一類藥物，成功到顛覆新藥發(fā)現(xiàn)策略的程度。PD-1藥物最大優(yōu)勢是在部分患者產(chǎn)生比靶向療法長的多的深度應(yīng)答，又比傳統(tǒng)化療安全性好很多。為了解決PD-1藥物應(yīng)答率不高的缺陷，制藥界上窮碧落下黃泉把所有可以聯(lián)用的辦法都想盡了，僅2020年就開始了700多個(gè)PD-1藥物組合臨床試驗(yàn)。但目前為止只有少數(shù)組合顯示真正的臨床優(yōu)勢，如與化療在一線肺癌、三陰性乳腺癌的組合療法，說明業(yè)界需要反思現(xiàn)在的開發(fā)模式。

因?yàn)檫@個(gè)領(lǐng)域的潛力太大了，所以廠家愿意承擔(dān)更多風(fēng)險(xiǎn)。最早的組合主要是與標(biāo)準(zhǔn)療法的組合，既沒有臨床前數(shù)據(jù)支持、也缺少理論根據(jù)。比如K藥與化療的組合似乎自相矛盾，因?yàn)榛熥畛Ｒ姷母弊饔镁褪菤庖呒?xì)胞。二者聯(lián)用雖然車閘沒了可能跑的更快、但可能車也毀了不少。賭博最大的危害就是有時(shí)候你可能贏幾把，K藥化療組合在肺癌的成功激勵(lì)了更多高風(fēng)險(xiǎn)組合。三期臨床成了高通量篩選的地方，這是一個(gè)無法持續(xù)的模式。現(xiàn)在業(yè)界開始回歸理性，很多新的IO機(jī)理藥物開始從臨床前開始按部就班與PD-1聯(lián)用以提高轉(zhuǎn)化幾率。但是人體腫瘤免疫反應(yīng)無法可靠用動物模型模擬，就連CTLA4抑制劑這樣臨床驗(yàn)證過的藥物與PD-1藥物聯(lián)用在晚期臨床也效果不佳。

還有一個(gè)策略是通過基因篩選尋找PD-1藥物曾敏劑，CRISPR技術(shù)的快速普及令這個(gè)策略更容易實(shí)現(xiàn)、現(xiàn)在也確實(shí)有這樣發(fā)現(xiàn)的PD-1增敏新靶點(diǎn)。這項(xiàng)工作不是盲篩，據(jù)說是受其它脂代謝機(jī)制與免疫療法的關(guān)聯(lián)啟發(fā)、如幾年前曾經(jīng)轟動一時(shí)的ACAT1，當(dāng)然他汀也曾有報(bào)道可以作為免疫佐劑。但是如果你看看今天的上市藥物，真正有高選擇、高活性藥物、又是在多數(shù)患者存在的野生蛋白靶點(diǎn)非常有限，PCSK9就是這個(gè)高檔俱樂部的一員。腫瘤組合療法通常希望兩個(gè)組分都有一定活性，但現(xiàn)在的抗癌藥或者如化療殺傷T細(xì)胞、或者如靶向療法只對極少數(shù)患者有效，都有局限。另外雖然單方活性增加復(fù)方療效機(jī)會但也增加毒性風(fēng)險(xiǎn)。而PCSK9、DPP4這樣野生靶點(diǎn)藥物一旦發(fā)現(xiàn)可以曾敏PD-1藥物，組合療法可以快速進(jìn)入臨床試驗(yàn)、毒性風(fēng)險(xiǎn)較低、適用人群也巨大，哪個(gè)腫瘤沒有幾兩PCSK9呢。如果最后PCSK9藥物通過與PD-1組合收回當(dāng)年的巨大投入將是制藥史上一個(gè)令人深思的案例。