他汀類藥物是最廣泛應(yīng)用的降膽固醇藥物，預(yù)防心梗、中風(fēng)甚至心血管疾病死亡的作用獲得了大量證據(jù)支持。大多數(shù)患者能夠耐受他汀類藥物，但肌痛、疲勞乏力一直被認為是他汀類藥物的常見副作用。據(jù)估計，約1/5的患者可能會由于這些不良反應(yīng)而停藥。

現(xiàn)在，他汀類藥物有望“摘掉”這些副作用的“帽子”。根據(jù)美國心臟學(xué)會（AHA）2020年科學(xué)會議上最新發(fā)表的一項臨床試驗，服用他汀類藥物和安慰劑的患者都經(jīng)歷了類似的不良反應(yīng)。研究人員認為，這主要是由“反安慰劑效應(yīng)（nocebo effect）”而引起的，而非藥物實際的藥理作用。反安慰劑效應(yīng)指，患者因?qū)Ο煼ù嬗胸撁媛?lián)想，而經(jīng)歷副作用。試驗結(jié)果同步發(fā)表在頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

截圖來源：New England Journal of Medicine

關(guān)于他汀類藥物不良反應(yīng)的探討由來已久。在大型觀察性研究中，他汀類藥物服用者的肌痛率比非服用者高20%-50%。但是在隨機對照試驗中，服用他汀類藥物的人群和安慰劑組的不良反應(yīng)率幾乎相同。

更典型的一項證據(jù)是ASCOT試驗，在近萬名患者中比較了阿托伐他汀和安慰劑。在試驗盲法階段，兩組患者肌痛癥狀沒有明顯差異，在開放標簽階段，他汀類藥物組中有更多的患者報告了肌肉癥狀。

為什么觀察性研究和隨機對照試驗會得出截然不同的結(jié)果？一種解釋是，臨床試驗有過渡期（run-in periods），會篩掉出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者；另一種解釋，就是反安慰劑效應(yīng)。

為了找出答案，倫敦帝國理工學(xué)院（Imperial College London）的研究人員領(lǐng)銜開展了這項小型雙盲臨床試驗。在2016年6月-2019年3月期間共納入了60名此前在他汀類藥物治療2周內(nèi)因副作用而停藥的患者。

試驗采用“N比1”設(shè)計，也就是說，每個患者都作為自己的對照。這些患者一共收到了12瓶藥物，4瓶含有阿托伐他汀，4瓶含有安慰劑，4個空瓶。在持續(xù)一年的時間里，患者以每瓶對應(yīng)一個月療程來服藥，順序隨機。同時，患者需要每天報告相關(guān)不良反應(yīng)癥狀的程度（0-100分）。如果癥狀嚴重到患者無法耐受，當(dāng)月可以停藥。這種設(shè)計有助于反映臨床用藥的實際情況。

一共49人完成全部試驗。其中有24位至少在1個月的試驗中由于無法忍受的副作用而停藥，總共停藥71次。在71次停藥中，有31次發(fā)生在安慰劑服用月份，有40次發(fā)生在他汀治療月份。

在所有60例患者中， 在未服藥（空瓶）、服用安慰劑和他汀的月份，平均癥狀強度分別為8分、15.4分和16.3分。安慰劑和他汀類藥物月份之間的癥狀評分相似，但都與空瓶月份差異顯著。

▲完成全部12個月試驗（左）和其余11名（右）患者報告的癥狀強度。每個圓圈代表一個月的平均分，無論當(dāng)月是否中止過服藥。紅圈為他汀，藍圈為安慰劑，灰圈為空瓶未服藥月份。（圖片來源：參考資料[1]）

進一步統(tǒng)計不良反應(yīng)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，這些患者在服用他汀時出現(xiàn)的癥狀，有90%在服用安慰劑藥片時也出現(xiàn)了。

“我們的研究表明，他汀類藥物的副作用并非由藥物本身引起，而是由于（患者對）服用藥物（的心理作用）。某些副作用還可能是因為老年人群本身的典型疼痛?！弊髡咧?，帝國理工學(xué)院臨床研究員、心臟病學(xué)家James Howard博士解釋，“這一發(fā)現(xiàn)具有重要意義，進一步證明了他汀類藥物的副作用輕微，而這些藥物對于保持患者的心血管健康具有重要作用?！?

當(dāng)然，研究團隊也承認，還需要進一步分析以確認，患者在服用他汀類藥物時，剩下的那10%癥狀是否為藥理作用。

在AHA年會上，受邀討論該研究的貝絲以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）Francine K. Welty博士則做出了更謹慎的解讀。她指出，這項研究納入的患者，都是此前接受他汀類藥物2周內(nèi)報告不良反應(yīng)的患者，然而，考慮到 “與藥物無關(guān)的藥物副作用通常在治療的最初幾周內(nèi)最明顯，并且隨著時間推移會逐漸減輕”，這種反安慰劑效應(yīng)未必能推廣到所有患者中。

另一方面，結(jié)合上文提到的觀察性研究和臨床試驗的數(shù)據(jù)來看，反安慰劑效應(yīng)是說得通的。

總的來說，基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團隊建議，醫(yī)生在處方他汀類藥物時應(yīng)與患者溝通藥物的“反安慰劑效應(yīng)”，幫助患者建立對藥物的合理期望，并鼓勵患者繼續(xù)服用他汀類藥物，以避免停藥帶來的心血管風(fēng)險。此外，醫(yī)生也仍需對患者抱有同理心，雖然癥狀來源未必是藥理作用，但報告出現(xiàn)副作用的患者也確實經(jīng)歷了這些癥狀。

事實上，在這項試驗結(jié)束6個月后，經(jīng)過溝通，超過一半患者（34人）已經(jīng)重新或計劃再次接受他汀藥物。

參考資料

[1] Frances A. Wood, et al., (2020). N-of-1 Trial of a Statin, Placebo, or No Treatment to Assess Side Effects. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMc2031173

[2] Patients taking statins experience similar side effects from dummy pills. Retrieved November 16, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-11/icl-pts111320.php

[3] SAMSON Answers the Statin Side Effect Question. Retrieved November 16, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/941015

[4] SAMSON Pins Most Muscle Pain Experienced With Statins on the Nocebo Effect. Retrieved November 16, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/941019