對1型糖尿病患者而言，預(yù)防或延遲β細(xì)胞功能的完全衰竭具有重要意義。今日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表一項研究，在新發(fā)1型糖尿病患者中，戈利木單抗（golimumab）治療可以保持患者的內(nèi)源性胰島素分泌，并降低其外源胰島素需求量。

盡管還沒有患者可以完全停用胰島素，但這一結(jié)果具有重要臨床意義。論文通訊作者，法布羅大學(xué)（University at Buffalo）兒科醫(yī)生Teresa Quattrin指出，這是“向‘治愈’1型糖尿病邁出的一步，減少胰島素劑量能帶來很多好處，包括更少發(fā)生低血糖，維持門靜脈胰島素水平?！?

截圖來源：New England Journal of Medicine

戈利木單抗是一款靶向腫瘤壞死因子α（TNF- α）的單克隆抗體，已獲批用于多種自身免疫疾病，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。同樣作為一種自身免疫疾病，1型糖尿病也會受到TNF- α的影響。TNF- α對胰島β細(xì)胞有直接毒性。在非肥胖的1型糖尿病動物模型中，TNF- α可促進(jìn)自身免疫性糖尿病的發(fā)生發(fā)展，而阻斷TNF- α則有保護(hù)作用。此外，新發(fā)病的1型糖尿病患者，血清TNF- α水平通常會升高。

這項2期試驗中，84例新診斷1型糖尿病兒童和青少年（6-21歲）2:1隨機(jī)分組，在確診100天內(nèi)接受戈利木單抗或安慰劑，每兩周注射一次，為期52周。戈利木單抗用藥便利，可由患者自行在家皮下注射。

由于試驗治療方案為達(dá)標(biāo)治療，一年后，兩組患者都實(shí)現(xiàn)了良好的血糖控制，組間糖化血紅蛋白水平無顯著差異。但多個指標(biāo)反映出，戈利木單抗組患者的自身胰島素分泌功能保留更好：

戈利木單抗組患者的C肽水平（胰島素分泌的替代測量指標(biāo)）更高，而且在研究期間下降更慢，相較于研究開始時平均只下降12%，而安慰劑組下降56%。

戈利木單抗組患者的胰島素用量也確實(shí)更少（平均0.51 U/Kg/d vs 0.69 U/Kg/d），隨著時間推移的病情進(jìn)展一年內(nèi)所需的胰島素增量也少于安慰劑組（0.07 U/Kg/d vs 0.24 U/Kg/d；P = 0.001）。

戈利木單抗組和安慰劑組分別有43%和7%的患者達(dá)到部分疾病緩解（β功能得到部分恢復(fù)），戈利木單抗組患者的緩解時間也更長。換言之，戈利木單抗增加了進(jìn)入“蜜月期”（因β功能部分恢復(fù)而所需胰島素劑量很?。┑幕颊弑壤?，并延長了“蜜月期”。

▲試驗期間：（A）4小時混合餐耐受測試中，戈利木單抗組患者（橙線）C肽水平更高；（C）戈利木單抗組患者（橙線）需要的外源性胰島素更少（圖片來源：參考資料[1]）

從安全性來看，盡管總的低血糖事件平均數(shù)量相似，但戈利木單抗組患者2級低血糖事件（<54 mg / dL）減少了36%。兩組均無嚴(yán)重的低血糖病例。對于免疫療法常見的感染免疫抑制風(fēng)險，試驗組結(jié)局也較好，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重感染，戈利木單抗和安慰劑組患者分別有71%和61%發(fā)生輕中度感染，戈利木單抗組中更多的患者中性粒細(xì)胞減少（29% vs 19%）。

這是免疫調(diào)節(jié)療法在1型糖尿病中取得的又一里程碑結(jié)果。2019年美國糖尿病學(xué)會（ADA）年會上，靶向CD3的單抗teplizumab在2期試驗中將1型糖尿病高危人群的發(fā)病延遲2年以上，首次證明能預(yù)防1型糖尿病。目前，teplizumab也在新診斷1型糖尿病的患者中開展3期試驗。

而據(jù)研究團(tuán)隊介紹，此次戈利木單抗的2期試驗更多是概念驗證研究，從中得到的洞見將支持創(chuàng)新免疫調(diào)節(jié)療法的開發(fā)，希望在1型糖尿病發(fā)病前就更早干預(yù)，更好地預(yù)防1型糖尿病。

在NEJM同期發(fā)表的社論文章中，哥倫比亞大學(xué)（Columbia University）糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)研究中心Domenico Accili博士表示，三類療法也許正在成為21世紀(jì)1型糖尿病的治療標(biāo)準(zhǔn)：包括人工胰腺（連續(xù)血糖監(jiān)測并自動輸注胰島素）、干細(xì)胞衍生的β樣細(xì)胞植入，以及免疫療法。其中，免疫療法有望改變疾病進(jìn)程，但也不乏挑戰(zhàn)。

根據(jù)疾病分期，具有遺傳風(fēng)險可視為0期，出現(xiàn)自身免疫（自身抗體）現(xiàn)象為1期，血糖異常早期階段為2期，發(fā)生明顯的1型糖尿病臨床癥狀、需要外源性胰島素治療則為3期。在Domenico Accili博士看來，成功改善3期1型糖尿病的幾率更大，因為到了這一階段，患者的β細(xì)胞已經(jīng)減退了不少。而對于更早預(yù)防1型糖尿病的免疫療法而言，缺乏標(biāo)志物和成像方法來評估β細(xì)胞喪失程度從而更好衡量療效，以及難以準(zhǔn)確識別出足夠多的高危人群、尋找最佳干預(yù)時機(jī)，則是需要解決的問題。

盡管現(xiàn)有免疫治療策略尚未真正“治愈”1型糖尿病，但這些積極進(jìn)展正在帶來希望，推動1型糖尿病的療法革新。

參考資料

[1] Teresa Quattrin, et al., (2020). Golimumab and Beta-Cell Function in Youth with New-Onset Type 1 Diabetes. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2006136

[2] Domenico Accili. (2020). Whither Type 1 Diabetes? N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMe2030472

[3] Golimumab Preserves Insulin Production in Type 1 Diabetes. Retrieved November 19, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/941224