一年前，羅氏制藥在2019年的ESMO Asia會(huì)議上公布了IMbrave150研究的結(jié)果。該項(xiàng)研究中，阿替利珠單抗（泰圣奇/T藥）+ 貝伐珠單抗（安維汀/A藥）的聯(lián)合治療（“T+A組合”）用于不可切除肝癌的一線治療，在 OS 和 PFS 兩個(gè)終點(diǎn)上均優(yōu)于索拉非尼?；贗Mbrave150及其針對(duì)中國(guó)人群的擴(kuò)展隊(duì)列研究，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于今年10月29日正式批準(zhǔn)T+A組合用于治療既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）患者。

而在今年的 ESMO Asia 會(huì)議上，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院任正剛教授代表研究者正式公布了 ORIENT-32 研究的結(jié)果。這項(xiàng)研究中，信達(dá)生物的一個(gè)與 T+A 相似的組合，信迪利單抗（達(dá)伯舒）+貝伐珠單抗生物類(lèi)似物（達(dá)攸同）（“雙達(dá)組合”，相當(dāng)于把 T+A 組合中的 PD-L1 抗體換成了 PD-1 抗體）也達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，在 OS 和 PFS 兩個(gè)終點(diǎn)上均優(yōu)于索拉非尼。

關(guān)于ORIENT-32 研究

ORIENT-32 研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照的 III期臨床研究，由樊嘉院士擔(dān)任主要研究者（PI）。研究共納入 571 例未經(jīng)系統(tǒng)治療的不可切除中國(guó)肝癌患者，按照 2：1 的比例隨機(jī)接受雙達(dá)組合（信迪利單抗 200 mg iv q3w+貝伐珠單抗類(lèi)似物15 mg/kg iv q3w）或索拉非尼（400 mg po bid）治療。

主要研究終點(diǎn)方面，雙達(dá)組合組的OS顯著優(yōu)于索拉非尼組，中位 OS 在聯(lián)合治療組未達(dá)到，索拉非尼組為10.4月（HR=0.569，95%CI 0.431-0.751，P<0.0001）；聯(lián)合治療組的PFS也顯著優(yōu)于索拉非尼，中位PFS分別為4.5月和2.8月（HR=0.567，95%CI 0.457-0.704，P<0.0001）。

聯(lián)合治療組的ORR也顯著高于索拉非尼組，以RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，兩組ORR分別是 20.3% 和 4.1%；以 mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，兩組ORR分別是 23.4% 和 7.1%。

雙達(dá)組合PK“T+A”

這里比較一下IMbrave 150中國(guó)隊(duì)列和ORIENT-32的一些關(guān)鍵數(shù)據(jù)，可以看出雙達(dá)組合在OS和PFS兩個(gè)終點(diǎn)上的獲益與 T+A 組合基本相當(dāng)。

值得一提的是，雙達(dá)組合的ORR略低于T+A 組合，可能是因?yàn)槭艿叫鹿谝咔榈挠绊?。?jù)研究者報(bào)告，聯(lián)合治療組的用藥和影像學(xué)評(píng)估受影響程度更大?？紤]到研究開(kāi)展期間恰逢國(guó)內(nèi)疫情，而雙達(dá)組合屬于靜脈用藥，與索拉非尼口服方案相比，治療訪視更容易受到影響也是情理之中的事情。

安全性方面，聯(lián)合治療組的3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率與索拉非尼組相當(dāng)，分別是33.7%和35.7%。然而，考慮到聯(lián)合治療組的用藥持續(xù)時(shí)間是索拉非尼組的兩倍左右（中位治療時(shí)間：6.6-7.0月vs 3.5月），如果按單位時(shí)間內(nèi)的 3-4級(jí)TRAE發(fā)生率進(jìn)行比較，聯(lián)合治療組差不多只有索拉非尼組的一半。

此外，除發(fā)熱之外的其他有癥狀的不良事件（腹瀉、皮疹、手足皮膚反應(yīng)、脫發(fā)）主要發(fā)生在索拉非尼組，而不太影響生活質(zhì)量的生化方面的不良事件（高血壓、蛋白尿和血小板降低等）更多發(fā)生在聯(lián)合治療組。由此可以大膽推測(cè)，如果后續(xù)評(píng)估患者的生活質(zhì)量，聯(lián)合治療組也應(yīng)該會(huì)優(yōu)于索拉非尼組。

肝癌一線再迎“里程碑”

筆者認(rèn)為，這項(xiàng)研究或?qū)⒏淖儑?guó)內(nèi)晚期肝癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療格局。 基于 ORIENT-32研究的結(jié)果，雙達(dá)組合在國(guó)內(nèi)獲批晚期肝癌一線治療大概率是時(shí)間早晚的事情。這樣一來(lái)，中國(guó)肝癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療就有了四個(gè)選擇：T+A組合、雙達(dá)組合、侖伐替尼和索拉非尼。

CSCO 2020晚期肝癌一線治療推薦（來(lái)源：NextMed數(shù)據(jù)庫(kù)）

從患者角度來(lái)講，T+A 組合即使算上贈(zèng)藥，年治療費(fèi)用也不會(huì)太親民，預(yù)計(jì)在 30 萬(wàn)元左右，超出大多數(shù)中國(guó)患者的經(jīng)濟(jì)承受范圍。而信迪利單抗作為國(guó)內(nèi)唯一進(jìn)入醫(yī)保目錄的PD-1抗體，預(yù)計(jì)雙達(dá)組合獲批上市之后，有望提供一個(gè)很有競(jìng)爭(zhēng)力的打包價(jià)格，將很大程度上提高中國(guó)患者的治療可及性。

臨床實(shí)踐方面，在國(guó)內(nèi)一些大的中心，聯(lián)合治療已經(jīng)在事實(shí)上成為了晚期肝癌的一線治療。盡管目前尚沒(méi)有III期臨床研究證實(shí)靶向藥物（侖伐替尼或阿帕替尼）聯(lián)合 PD-1 抗體在生存方面的獲益，但可樂(lè)組合（侖伐替尼+帕博利珠單抗）和雙艾組合（阿帕替尼+卡瑞珠單抗）在單臂 II 期研究（KEYNOTE-524 和 RESCUE 研究）中的 ORR 數(shù)據(jù)都非常驚艷（>30%），在臨床實(shí)踐的使用效果也已深入人心，未來(lái)也可能成為可替代的一線治療方案。

小結(jié)

欣然見(jiàn)證，現(xiàn)階段晚期肝癌患者有了更多強(qiáng)效的選擇。除了日前獲批的 T+A 組合，相信雙達(dá)組合也即將“躋身”標(biāo)準(zhǔn)一線治療，而侖伐替尼+PD-1 抗體、雙艾組合也有望“添磚加瓦”，提供更多可選的方案。臨床研究方面最大的啟示則在于，因?yàn)橛辛吮人骼悄釂嗡?OS 更長(zhǎng)的一線治療方案的出現(xiàn)，以后新開(kāi)展的臨床試驗(yàn)可能不宜選擇索拉非尼作為對(duì)照組，而需要選擇T+A組合或雙達(dá)組合作為對(duì)照組。