PD-L1和PD-1是配體和受體的關(guān)系，二者識(shí)別結(jié)合后，T細(xì)胞活性受到抑制而失去原有的殺傷作用，腫瘤便得以生長(zhǎng)。免疫檢測(cè)點(diǎn)單抗藥物PD-1/PD-L1，通過(guò)特異性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的PD-L1或T細(xì)胞上的PD-1，解除腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的功能抑制，恢復(fù)機(jī)體自身免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)識(shí)別和殺滅。

2012年5月，新英格蘭雜志公布了PD-L1抗體MDX1105的臨床試驗(yàn)結(jié)果，這是全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的PD-1/PD-L1抗體。參與臨床試驗(yàn)的患者中，18%的非小細(xì)胞肺癌患者、28%的黑色素瘤患者和27%的腎癌患者得到了緩解，起效的病人中有66%的療效持續(xù)超過(guò)一年。這一令人驚艷的臨床結(jié)果引起行業(yè)對(duì)PD-1/PD-L1的空前重視。

2018年，作為抗癌創(chuàng)新藥賽道的種子選手——O藥和K藥在中國(guó)審批上市的消息如火如荼，這一年，中國(guó)跨時(shí)代的藥政改革、港交所向非盈利企業(yè)放開(kāi)、生物醫(yī)藥投資環(huán)境蓬勃發(fā)展，以及上百家企業(yè)在PD-1/PD-L1賽道上的競(jìng)爭(zhēng)，抗癌創(chuàng)新藥領(lǐng)域的火熱競(jìng)爭(zhēng)打響了國(guó)內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新PK的第一槍。國(guó)內(nèi)me too行列的第一梯隊(duì)：信達(dá)、君實(shí)、恒瑞和百濟(jì)神州的PD-1/PD-L1的研發(fā)布局逐漸清晰。

回到2020，目前PD-1/PD-L1單克隆抗體（mAb）藥品已成為16種不同類(lèi)型癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

從國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企戰(zhàn)場(chǎng)來(lái)看，me better的稱(chēng)號(hào)到底花落誰(shuí)家，預(yù)計(jì)會(huì)從信達(dá)、君實(shí)、恒瑞、百濟(jì)神州四家第一梯隊(duì)里產(chǎn)生。這不僅是對(duì)適應(yīng)癥的布局戰(zhàn)略和臨床研發(fā)實(shí)力的比較，還有商業(yè)化能力——價(jià)格&醫(yī)保談判的實(shí)力比拼。

從管線(xiàn)布局方面

信達(dá)生物的IBI308是首個(gè)就復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤二期臨床的中期數(shù)據(jù)向CDE提交上市申請(qǐng)的生物制藥公司。信達(dá)生物作為2019年P(guān)D-1/PD-L1醫(yī)保談判的勝出者，在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，信達(dá)生物是國(guó)內(nèi)唯一一個(gè)布局鱗癌二線(xiàn)的藥企。

信達(dá)生物是首個(gè)就復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤二期臨床的中期數(shù)據(jù)向CDE提交上市申請(qǐng)的生物制藥公司。信達(dá)生物作為2019年P(guān)D-1/PD-L1醫(yī)保談判的勝出者，在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，信達(dá)生物是國(guó)內(nèi)唯一一個(gè)布局鱗癌二線(xiàn)的藥企。

百濟(jì)神州的優(yōu)勢(shì)在于它是國(guó)內(nèi)首個(gè)部署全球多中心同時(shí)開(kāi)展PD-1單抗的臨床試驗(yàn)的公司。它同樣是聚焦患者基數(shù)較大的適應(yīng)癥領(lǐng)域，且在部分大品種領(lǐng)域具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)。比如在尿路上皮癌領(lǐng)域百濟(jì)神州已經(jīng)獲批。另外，百濟(jì)神州的BGB-3111臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)秀，有望成為全球范圍內(nèi)better或best的PD-1單抗。恒瑞醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)在于管道布局最全面、銷(xiāo)售能力最突出，NSCLC、食管癌和肝癌的臨床試驗(yàn)是它重點(diǎn)推進(jìn)的。由于這三個(gè)腫瘤品種的市場(chǎng)規(guī)模較大、國(guó)內(nèi)發(fā)病率較高，側(cè)面上反映了恒瑞醫(yī)藥在SHR-1210的臨床試驗(yàn)規(guī)劃上思路清晰。作為擁有國(guó)內(nèi)首個(gè)PD-1/PD-L1獲批上市的君實(shí)生物，選擇的是國(guó)內(nèi)發(fā)病率低且臨床上缺乏直接治療手段的適應(yīng)癥——黑色素瘤。因此君實(shí)生物在“冷門(mén)”的適應(yīng)癥領(lǐng)域迅速獲批，并且多次獲得孤兒藥資格。

11月11日，國(guó)家醫(yī)療保障局發(fā)布《關(guān)于2020年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整專(zhuān)家評(píng)審結(jié)果查詢(xún)的公告》，提示專(zhuān)家評(píng)審階段的工作結(jié)束，競(jìng)價(jià)談判工作將按照程序組織開(kāi)展。這意味著，備受市場(chǎng)矚目的談判和競(jìng)價(jià)大幕即將拉開(kāi)。而PD-1/PD-L1賽道此次的醫(yī)保談判結(jié)果，決定了接下來(lái)PD-1/PD-L1國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額的桂冠將花落誰(shuí)家。從商業(yè)化能力方面甘肅自古以來(lái)便是中藥材信達(dá)生物的IBI308是首個(gè)就復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤二期臨床的中期數(shù)據(jù)向CDE提交上市申請(qǐng)的生物制藥公司。信達(dá)生物作為2019年P(guān)D-1/PD-L1醫(yī)保談判的勝出者，在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，信達(dá)生物是國(guó)內(nèi)唯一一個(gè)布局鱗癌二線(xiàn)的藥企。從商業(yè)化能力方面考量，恒瑞醫(yī)藥在此次醫(yī)保談判中帶來(lái)的壓倒性?xún)?yōu)勢(shì)不容小覷。雖然君實(shí)的特瑞普利單抗在去年來(lái)說(shuō)具有價(jià)格優(yōu)勢(shì)，曾被看好。但從今年情況來(lái)看，其價(jià)格優(yōu)勢(shì)正在被逐漸拉低。同時(shí)，因?yàn)?019年中國(guó)黑色素瘤新發(fā)病人數(shù)為7563人，發(fā)病率較低，2019年新發(fā)黑色素瘤病人中，既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者僅2400人，對(duì)應(yīng)的市場(chǎng)規(guī)模較小。

君實(shí)的特瑞普利單抗在成績(jī)單中，2020年三個(gè)季度累計(jì)實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售收入超8億元。作為后來(lái)者，恒瑞醫(yī)藥具有不錯(cuò)的表現(xiàn)。據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，今年上半年，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗銷(xiāo)售額超過(guò)20億元，占據(jù)了近40%的市場(chǎng)份額。這還是在沒(méi)有進(jìn)醫(yī)保的情況下，銷(xiāo)量的主要渠道應(yīng)是院外。究其原因，一方面，恒瑞醫(yī)藥腫瘤線(xiàn)銷(xiāo)售人員超過(guò)6000名，其中PD-1專(zhuān)職銷(xiāo)售人員便接近2000人，是其他家銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)規(guī)模的一倍甚至更多，龐大的銷(xiāo)售隊(duì)伍為產(chǎn)品的快速、大規(guī)模鋪開(kāi)提供了最重要的支撐。另一方面，恒瑞醫(yī)藥快速部署醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)擴(kuò)建、數(shù)字化營(yíng)銷(xiāo)轉(zhuǎn)型，很明顯對(duì)于拿下PD-1/PD-L1賽道的市場(chǎng)霸主地位做足了準(zhǔn)備。更讓恒瑞勢(shì)如破竹的是，報(bào)價(jià)報(bào)出“地板價(jià)”的卡瑞利珠單抗具有極大的談判贏面，10月25日，恒瑞醫(yī)藥宣布將卡瑞利珠單抗價(jià)格降到3萬(wàn)+元/年。（遠(yuǎn)低于君實(shí)的10萬(wàn)+元/年）

在這樣的激流涌動(dòng)面前我們冷靜思考下，為什么抗癌領(lǐng)域創(chuàng)新藥中國(guó)能出現(xiàn)百花齊放的白熱化狀態(tài)？是新藥太好研發(fā)，還是我國(guó)有如此研發(fā)實(shí)力的藥企已經(jīng)不在少數(shù)？一方面是優(yōu)先審批帶來(lái)的政策福音，另一方面是患者和市場(chǎng)的熱切期待造成的PD-1/PD-L1研發(fā)大熱潮。盡管在熱潮涌動(dòng)下，我們也應(yīng)該理智看待以下三個(gè)方面。

01優(yōu)先審批不代表審批條件降低，而是在風(fēng)險(xiǎn)可控的前提下放開(kāi)

為鼓勵(lì)研究以臨床及需的創(chuàng)新藥，有效控制風(fēng)險(xiǎn)，解決審批積壓，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局先后頒布了《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》《突破性治療藥物審評(píng)工作程序（試行）》《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)審評(píng)審批工作程序（試行）》《藥品上市許可優(yōu)先審評(píng)審批工作程序（試行）》等。其中規(guī)定，對(duì)于治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見(jiàn)病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢(shì)的新藥；治療尚無(wú)有效治療手段的疾病的新藥可以進(jìn)行特殊審批，在注冊(cè)過(guò)程中予以?xún)?yōu)先辦理。對(duì)擬納入優(yōu)先評(píng)審的品種將在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站進(jìn)行公示。僅2020年上半年共有107項(xiàng)上市申請(qǐng)被正式納入優(yōu)先評(píng)審。

02抗癌藥非一般藥物，重疾下猛藥，需客觀看待不良反應(yīng)

每一種藥品均有其不良反應(yīng)，并且由于個(gè)體化差異，每一個(gè)人產(chǎn)生的副作用都是不同的。我們要正確看待抗腫瘤藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。免疫療法具備更好的治療效果，體現(xiàn)在免疫療法有更廣譜的抗癌效果；免疫療法比化療的整體副作用要小得多；免疫療法如果起效，可能讓晚期患者長(zhǎng)期存活，甚至臨床治愈，這是免疫藥物區(qū)別于其它所有藥物最大的不同。但同時(shí)，在接受檢查點(diǎn)抑制劑的患者中，身體最常受影響的部位是皮膚，結(jié)腸，內(nèi)分泌系統(tǒng)，肝，肺，心臟，肌肉骨骼系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。根據(jù)公開(kāi)資料，我們列舉了幾種PD-1藥品的安全性：

PD-1產(chǎn)品的不良反應(yīng)中，最普遍的就是引起皮炎、紅斑、過(guò)敏等，這些稱(chēng)為一級(jí)或者二級(jí)不良反應(yīng)。在國(guó)際法則上，這需要記錄，但不會(huì)認(rèn)為其影響安全性。光說(shuō)不良反應(yīng)率高，不具有參考值，而是要對(duì)比不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。同樣是PD-1產(chǎn)品的副作用，有些引發(fā)皮炎，有的造成血管增生，在醫(yī)藥領(lǐng)域，簡(jiǎn)單對(duì)比不能說(shuō)明什么。生物制藥的不良率有很多指導(dǎo)原則。比如，皮炎在PD-1的不良反應(yīng)里不會(huì)影響藥物安全性評(píng)估，但在OTC產(chǎn)品中，是絕對(duì)不允許的。PD-1藥物治療的是腫瘤，國(guó)內(nèi)幾家藥企報(bào)批的都是罕見(jiàn)腫瘤疾病，在無(wú)藥可治的前提下，監(jiān)管更多考慮的是社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)效益。在PD-1審批的事情上，所謂的有條件批準(zhǔn)，是藥監(jiān)針對(duì)救急類(lèi)產(chǎn)品或者不治之癥開(kāi)通的綠色通道。那對(duì)于肝損傷和腎損傷患者的安全性評(píng)估是否有必要在審批前做好？在PD-1藥物中，這并非必須項(xiàng)。我們知道很多小分子藥物是通過(guò)腎排泄和肝臟代謝的，若患者的肝腎功能不全，可能導(dǎo)致藥物清除率下降，從而在體內(nèi)蓄積毒性。而PD-1抑制劑屬于大分子藥物，不通過(guò)肝腎排泄，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)也表明腎功能不全并不影響PD-1抑制劑的清除率，所以理論上腎功能不全的患者是可以使用PD-1抑制劑的，但仍然需要臨床數(shù)據(jù)來(lái)論證。我們對(duì)比了5款PD-1單抗藥物中對(duì)于肝腎功能不全人群的描述?？梢钥闯?，納武利尤單抗和帕博利珠單抗對(duì)于肝腎功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)明顯多于替雷利珠單抗、特瑞普利單抗和信迪利單抗。

03非第一梯隊(duì)的競(jìng)爭(zhēng)者突圍可能性不大，建議及時(shí)調(diào)整策略

在如今帶量采購(gòu)嚴(yán)控進(jìn)院的情況下，非第一梯隊(duì)的企業(yè)若想完全靠資金和重復(fù)已有的研發(fā)思路在PD-1競(jìng)爭(zhēng)中突圍，難度可謂非常巨大，且性?xún)r(jià)比不高，應(yīng)慎重考慮及時(shí)止損。

參考資料：

1、帕博利珠單抗說(shuō)明書(shū)

2、替雷利珠單抗說(shuō)明書(shū)

3、特瑞普利單抗說(shuō)明書(shū)

4、納武利尤單抗說(shuō)明書(shū)

5、信迪利單抗說(shuō)明書(shū)

6、Akintunde Akinleye,Zoaib Rasool. Immune checkpoint inhibitors of PD-L1 as cancer therapeutics. J Hematol Oncol. 2019; 12: 92.

7、恒瑞、百濟(jì)、信達(dá)、君實(shí)，PD-1哪家強(qiáng)？https://www.sohu.com/a/295444645_522913