根據(jù)中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）最新公示，羅氏公司（Roche）3款新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得默示許可，分別是靶向P13K/AKT信號(hào)通路的抗癌藥ipatasertib，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（Tecentriq，atezolizumab），以及“不限癌種”個(gè)體化藥物entrectinib。值得一提的是，這3款新藥均具有“廣譜抗癌”的潛力，即靶向驅(qū)動(dòng)癌癥的特定基因特征，而不是腫瘤起源的組織類(lèi)型。

目前，中國(guó)尚未有“不限癌種”療法獲批。但越來(lái)越多的不限癌種療法已經(jīng)邁入或正在邁入臨床階段。這也意味著，中國(guó)患者有望在不久的將來(lái)迎來(lái)“廣譜抗癌”療法，進(jìn)入廣譜抗癌時(shí)代。

Ipatasertib：靶向P13K/AKT信號(hào)通路

Ipatasertib是一款靶向P13K/AKT信號(hào)通路的口服特異性抑制劑，能夠與AKT的三種亞型相結(jié)合。PI3K/AKT信號(hào)通路是一條促進(jìn)腫瘤發(fā)生、腫瘤耐藥和代謝改變，且非?；钴S的信號(hào)通路之一，被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生抗性的機(jī)制之一。因此，抑制PI3K/AKT信號(hào)通路可以防止癌細(xì)胞生長(zhǎng)和生存，也可能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫療法的抗性。

此次ipatasertib在中國(guó)獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)用于AKT1/2/3突變陽(yáng)性實(shí)體瘤。研究表明，在乳腺癌、結(jié)直腸癌和血液癌癥等幾乎所有的人類(lèi)癌癥中，幾乎都存在PI3K/AKT信號(hào)通路失調(diào)的現(xiàn)象。因此，AKT也被認(rèn)為是一個(gè)廣譜抗癌的新靶點(diǎn)。

截圖來(lái)源：CDE官網(wǎng)

此前，ipatasertib已在治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的3期臨床試驗(yàn)中，達(dá)到其中一個(gè)主要終點(diǎn)。在攜帶PTEN抑癌基因缺失的患者中，ipatasertib聯(lián)合療法可顯著提高患者的放射學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）。

在針對(duì)三陰性乳腺癌（TNBC）方面，ipatasertib與阿替利珠單抗和化療聯(lián)用一線治療TNBC的1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在不考慮患者PD-L1表達(dá)水平和PIK3CA/AKT1/PTEN基因變異的情況下，聯(lián)合療法達(dá)到73%的客觀緩解率（ORR）。另一項(xiàng)名為L(zhǎng)OTUS的2期臨床試驗(yàn)顯示，ipatasertib在治療通過(guò)分子診斷篩選的TNBC患者時(shí)，將疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低56%。

阿替利珠單抗：PD-L1抑制劑

阿替利珠單抗是一款由羅氏旗下基因泰克（Genentech）公司開(kāi)發(fā)的抗PD-L1單克隆抗體。它通過(guò)和腫瘤細(xì)胞表面以及腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞表面的PD-L1蛋白結(jié)合，來(lái)識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞。此前，該產(chǎn)品已在全球獲批膀胱癌、尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌和廣泛期小細(xì)胞肺癌等多個(gè)適應(yīng)癥。值得注意的是，目前已有多個(gè)臨床試驗(yàn)正在檢驗(yàn)PD-L1抑制劑在“不限癌種”適應(yīng)癥方面的療效。

此次阿替利珠單抗在中國(guó)獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥有兩項(xiàng)。一是阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇以及二甲雙胍用于既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者；二是阿替利珠單抗加貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于既往未接受過(guò)全身治療的晚期膽道癌患者。

截圖來(lái)源：CDE官網(wǎng)

在針對(duì)三陰乳腺癌方面，阿替利珠單抗已于2019年3月在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，與白蛋白紫杉醇聯(lián)合治療無(wú)法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成年患者。在一項(xiàng)名為IMpassion130的3期臨床試驗(yàn)中，該款組合療法將患者疾病惡化和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%，中位PFS高達(dá)7.4個(gè)月（vs 4.8個(gè)月）。而二甲雙胍治療三陰乳腺癌的早期研究則曾登上Nature等雜志，在動(dòng)物腫瘤模型中，二甲雙胍與血紅素、PD-1抗體、BCL-2抑制劑等聯(lián)合使用均能對(duì)乳腺腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。這為阿替利珠單抗聯(lián)合二甲雙胍用于三陰乳腺癌提供了一定科學(xué)依據(jù)。

在針對(duì)晚期膽道癌方面，一項(xiàng)在2020年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）上公布的隨機(jī)多中心2期研究結(jié)果顯示，與單用阿替利珠單抗相比，阿替利珠單抗聯(lián)合MEK抑制劑考比替尼治療膽道癌達(dá)到了其主要終點(diǎn)并顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期。

值得一提的是，阿替利珠單抗已于今年2月在中國(guó)獲批用于一線治療廣泛期的小細(xì)胞肺癌，其一線治療晚期不可切除的肝細(xì)胞癌的新適應(yīng)癥也在今年10月再次獲批。

Entrectinib：靶向ROS1和NTRK基因融合

Entrectinib是一款針對(duì)NTRK和ROS1基因融合而設(shè)計(jì)的特異性酪氨酸激酶抑制劑，它能夠抑制TRK A/B/C和ROS1激酶活性。NTRK基因融合可能出現(xiàn)在起源于身體不同位置的腫瘤中，包括乳腺癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），胰腺癌等。研究顯示，這款“不限癌種”的精準(zhǔn)抗癌療法在治療NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者中，達(dá)到57.4%的客觀緩解率，而且達(dá)到54.5%的顱內(nèi)客觀緩解率。

此次entrectinib膠囊/片在CDE獲得3項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥均為：用于治療攜帶特異性致癌基因改變或潛在的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。此前，該產(chǎn)品還在中國(guó)獲批多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥有：NTRK陽(yáng)性實(shí)體瘤兒童患者，攜帶ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，NTRK1/2/3基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。

截圖來(lái)源：CDE官網(wǎng)

值得一提的是，entrectinib的“不限癌種”適應(yīng)癥已于2019年8月獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，用于治療攜帶NTRK基因融合的成年和青少年癌癥患者，成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第三款“不限癌種”抗癌療法。同時(shí)，該產(chǎn)品還被批準(zhǔn)用于攜帶ROS1基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者。

參考資料:

[1]中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心. Retrieved Nov 26, 2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=21#

[2] Roche’s IPATential150 study evaluating ipatasertib in combination with abiraterone and prednisone/prednisolone met one of its co-primary endpoints. Retrieved June 20, 2020, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-06-19.htm

[3] Roche's ipatasertib in combination with Tecentriq and chemotherapy shows promising anti-tumour activity in triple-negative breast cancer in early phase trial. Retrieved April 1, 2019, from https://www.globenewswire.com/news-release/2019/04/01/1790294/0/en/Roche-s-ipatasertib-in-combination-with-Tecentriq-and-chemotherapy-shows-promising-anti-tumour-activity-in-triple-negative-breast-cancer-in-early-phase-trial.html

[4]Japan becomes the first country to approve Roche’s personalised medicine Rozlytrek. Retrieved June 18, 2019, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-06-18.htm

[5] FDA approves third oncology drug that targets a key genetic driver of cancer, rather than a specific type of tumor. Retrieved August 15, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-third-oncology-drug-that-targets-a-key-genetic-driver-of-cancer-rather-than-a-specific-type-of-tumor-300902681.html

[6]羅氏圣泰奇免疫聯(lián)合治療方案在中國(guó)獲批用于治療肝細(xì)胞癌. Retrieved Oct 28，2020, from 羅氏官微

來(lái)源：醫(yī)藥觀瀾