靶向PD-1/PD-L1免疫檢查點蛋白的抗體無疑是癌癥免疫療法中最為成功的藥物類型之一。目前全球已經(jīng)有10款靶向PD-1/PD-L1的單克隆抗體獲批上市，其中6款獲得美國FDA的批準。這些抗體至今總計獲得67項FDA的批準，治療17種不同癌癥類型，以及兩項“不限癌種”的適應癥。PD-1/PD-L1抑制劑的未來研發(fā)方向指向哪里？又有哪些療法能夠與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用，進一步提高抗癌效果？近日，紐約癌癥研究所（CRI）的研究團隊在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)文，盤點了抗PD-1/PD-L1單克隆抗體臨床開發(fā)的現(xiàn)狀。

2020年臨床試驗數(shù)目翻倍，組合療法成為臨床試驗主流

截至2020年9月，總計約4400個臨床試驗在檢驗抗PD-1/PD-L1單克隆抗體，其中3674個臨床試驗處于活躍狀態(tài)。與2017年9月的統(tǒng)計相比，臨床試驗數(shù)目提高了3倍。值得注意的是，從2019年到2020年，臨床試驗的數(shù)目增加了1358個，這一增幅幾乎等同于2017-2019年的增幅（1539個）。

對臨床試驗特征的進一步分析發(fā)現(xiàn)，大于80%的臨床試驗在檢測由抗PD-1/PD-L1抗體與其它療法構成的組合療法。在所有的臨床開發(fā)階段，檢驗組合療法的臨床試驗增長速度都超過抗PD-1/PD-L1單藥療法。

▲2017年和2020年抗PD-1/PD-L1單克隆抗體臨床試驗一覽（圖片來源：參考資料[1]）

對抗PD-1/PD-L1抗體單藥療法和組合療法的臨床試驗趨勢進一步的分析顯示，自從2017年以來，每年評估單藥療法的新增臨床試驗數(shù)目在不斷下降，而評估組合療法的新增臨床試驗數(shù)目仍在不斷上升。

而臨床試驗的計劃注冊人數(shù)都在不斷下降，檢驗單藥療法的臨床試驗平均注冊患者人數(shù)從2014年的854人下降到2020年的131人（超過500%），而組合療法的注冊人數(shù)也下降了40%。研究人員指出，計劃注冊人數(shù)的不斷下降的原因之一可能是臨床試驗正在趨向使用生物標志物進行患者篩選，這一定程度上會延緩患者注冊，并降低臨床試驗需要招募的患者數(shù)目。

▲單藥療法和組合療法的新啟動臨床試驗數(shù)目（柱狀圖）和患者計劃注冊人數(shù)（線形圖）（圖片來源：參考資料[1]）

哪些是組合療法的熱門靶點？

隨著抗PD-1/PD-L1臨床試驗向組合療法遷移，哪些靶點是組合療法的熱門靶點？研究人員的分析表明，除了PD-1/PD-L1以外，臨床試驗中包含了253個藥物靶點群體（target groups），與2017年相比增加了129種新的靶點群體。過去10年來，靶向VEGF/VEGFR的靶向療法、化療和靶向CTLA-4的靶向療法是與抗PD-1/PD-L1抗體構成組合療法的主要選擇。而VEGF/VEGFR與PD-1/PD-L1抗體構成的組合療法在今年前三個季度已經(jīng)成為臨床試驗中最常見的組合療法，有154個新臨床試驗在檢驗這一組合，超過了化療（145）和抗CTLA-4療法（64）。

除了這三類療法以外，其它組合療法的新興靶點包括PARP抑制劑，靶向TIGIT、TGFβ/TGFR、TLRs的靶向療法，以及溶瘤病毒和癌癥疫苗。

▲2017年和2020年抗PD-1/PD-L1抗體組合療法中靶向的創(chuàng)新靶點（圖片來源：參考資料[1]）

患者招募速度普遍下降

2018年癌癥研究所的報告就指出，雖然PD-1/PD-L1抗體臨床試驗的數(shù)目在迅速上升，但是患者招募的速度在不斷下降。導致這一現(xiàn)象的原因可能是多方面的，包括護理標準出現(xiàn)快速變化，使用生物標志物對患者進行篩選的增多，以及同類試驗對相對較少的受試患者群的競爭的結果。而今年的患者招募速度與2019年相比，在全球范圍內(nèi)都出現(xiàn)了下降。COVID-19大流行可能是降低患者注冊的主要原因之一。

中國由于癌癥患者基數(shù)較大，因此在患者招募速度上仍然快于世界上其它國家。在中國，臨床試驗向組合療法轉移的趨勢也反映在患者招募速度上。2020年與2019年相比，PD-1/PD-L1抗體單藥療法的臨床試驗招募速度降低了41%，而組合療法的招募速度則提高了18%。

▲2019和2020年世界各地抗PD-1/PD-L1抗體單藥和組合療法臨床試驗的招募速度（圖片來源：參考資料[1]）

結語

研究人員指出，COVID-19大流行影響了臨床試驗的方方面面，雖然它對PD-1/PD-L1臨床研發(fā)管線的潛在影響尚未完全顯現(xiàn)，但是可以預見大流行在患者注冊人數(shù)的降低和一些臨床試驗的暫停中起了一定作用。

今年的臨床試驗分析顯示，組合療法已經(jīng)成為臨床開發(fā)的主流，癌癥免疫領域正在從基于化療或抗CTLA-4療法構成的組合，轉向其它能夠克服癌癥耐藥性機制的靶向療法，包括靶向血管生成的藥物和創(chuàng)新雙重免疫療法組合。

參考資料:

[1] Upadhaya et al., (2020). Combinations take centre stage in PD1/PDL1 inhibitor clinical trials. Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi.org/10.1038/d41573-020-00204-y.

[2] CRI: PD-1/PD-L1 landscape. Retrieved November 18, 2020, from https://www.cancerresearch.org/scientists/immuno-oncology-landscape/pd-1-pd-l1-landscape