文丨藥微草堂

中外PI3K抑制劑齊聚中國

中國國家藥監(jiān)局藥品審批中心（Center for Drug Evaluation，CDE）數(shù)據(jù)顯示，2020年11月第二周新增41項臨床試驗申請通過“默示許可”，涉及10款抗癌領(lǐng)域的在研新藥，分別來自恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、必貝特醫(yī)藥、冠科美博等公司，其中包括海和藥物的PI3Kɑ抑制劑CYH33。

CYH33是海和生物與中科院上海藥物所共同研究的一種新型、高效、特異性的PI3Kɑ抑制劑?？赏ㄟ^抑制PI3K-Akt-mTOR信號通路阻滯細(xì)胞周期，從而抑制腫瘤增殖。該藥本次獲批的臨床試驗適應(yīng)癥為：擬聯(lián)合氟維司群/氟維司群+哌柏西利/來曲唑+哌柏西利，用于治療激素受體陽性、HER2 受體陰性而且含有PI3KCA基因突變(HR+/HER2-/PI3KCA基因突變)的晚期乳腺癌患者。CYH33之前還獲得兩項臨床試驗?zāi)驹S可，針對的適應(yīng)癥分別為：擬與奧拉帕利聯(lián)合用于治療攜帶DNA損傷修復(fù)（DDR）通路關(guān)鍵基因突變或PIK3CA基因突變的晚期實(shí)體瘤；單藥用于治療PIK3CA基因突變的頭頸鱗癌、食管鱗癌、消化道腫瘤等實(shí)體瘤患者。

中國PI3K靶向抑制劑藥物的臨床研究動作頻繁。2020年4月，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）公示顯示，諾華（Novartis）公司的PI3K抑制劑alpelisib（BYL719，商品名Piqray®）在中國獲得三項關(guān)于乳腺癌的臨床試驗?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為“與氟維司群聯(lián)合治療應(yīng)用于內(nèi)分泌方案治療中或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的激素受體陽性、HER2陰性、PIK3CA突變的晚期乳腺癌女性（絕經(jīng)后）和男性患者。2020年5月，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）顯示，羅欣藥業(yè)開發(fā)的PI3Kα選擇性抑制劑LX-086片在中國獲得兩項臨床默示許可，適應(yīng)癥為晚期實(shí)體瘤，這是該藥首次在中國獲批臨床。2020年6月，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）正式受理羅氏（Roche）PI3Kα特異性抑制劑GDC-0077在中國申報I期臨床試驗。這是該產(chǎn)品首次在中國申報臨床，全球正在III期臨床試驗中用于治療HR+，HER2-乳腺癌患者。除此之外，拜耳copanlisib在中國擬用于治療非霍奇金淋巴瘤的研究處于臨床III期，諾華buparlisib用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌也處于臨床III期。

PI3K抑制劑作用機(jī)制

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase，PI3K)通路是人類癌癥中最常被激活的信號通路之一，幾乎介導(dǎo)50%的惡性腫瘤的發(fā)生。PI3K-Akt-mTOR信號通路可以促進(jìn)血管生成并上調(diào)腫瘤細(xì)胞的代謝活動，在細(xì)胞的生長、分化、凋亡等方面都發(fā)揮著重要作用。PI3K-Akt-mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的很多成員，都是控制癌癥和調(diào)控免疫系統(tǒng)的藥物靶點(diǎn)。比如，雷帕霉素衍生物依維莫司（everolimus），就是由諾華公司（Novartis）最先研制開發(fā)的一種mTOR抑制劑。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）正是哺乳動物PI3K 通路的下游效應(yīng)物，是一種絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白激酶，通過調(diào)節(jié)40S 核糖體6激酶（S6K）、真核細(xì)胞翻譯起始因子（4EBP）的磷酸化影響蛋白質(zhì)的翻譯合成，從而調(diào)控細(xì)胞的代謝與增殖。依維莫司最初通過FDA的快速審批被批準(zhǔn)用于晚期腎癌患者治療，隨后被批準(zhǔn)用于預(yù)防腎移植后器官排斥反應(yīng)和預(yù)防肝移植后的器官排斥反應(yīng)。2012 年7 月依維莫司被批準(zhǔn)與依西美坦聯(lián)用，用于治療激素受體陽性、HER2 受體陰性（HR+/HER2-）的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。

圖表1. PI3K-Akt-mTOR信號通路示意圖

來源：公開資料，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

PI3K本身具有絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性和磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K信號通路通常會被細(xì)胞表面的受體如受體酪氨酸激酶（RTK）所激活?；罨蟮膒110亞基催化使質(zhì)膜上二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）經(jīng)過磷酸化成三磷酸肌醇（PIP3），胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號，并激活A(yù)kt活性。Akt則會進(jìn)一步將信號傳遞至下游分子，如mTORC1、GSK3以及BCL-2等來調(diào)節(jié)不同的細(xì)胞生理學(xué)過程。與此相反，PTEN則能夠?qū)IP3去磷酸化成為PIP2。PI3K可分為3類，其中研究最廣泛的為I類PI3K，由一個調(diào)節(jié)亞基p85和一個催化亞基p110組成。調(diào)節(jié)亞基含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，與含有相應(yīng)結(jié)合位點(diǎn)的靶蛋白相作用。根據(jù)催化亞基p110的不同又可以分為p110α，β，δ，γ四種亞型，p110β會介導(dǎo)PTEN缺失型的腫瘤發(fā)生，而p110δ則在白細(xì)胞中高表達(dá)，與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

圖表2. 人類PI3KCA基因熱點(diǎn)體細(xì)胞突變

來源：公開資料，COSMIC數(shù)據(jù)庫，艾德生物，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

編碼PI3K p110α的基因PIK3CA突變是腫瘤發(fā)生中最常見的突變之一（平均15%），PIK3CA突變導(dǎo)致PI3K過度活化，促進(jìn)腫瘤惡化、轉(zhuǎn)移、侵襲并導(dǎo)致不良預(yù)后，這使PI3Kα成為藥物研發(fā)領(lǐng)域中極為重要的靶點(diǎn)。在乳腺癌分子分型中，超過60%的乳腺癌是HR+/HER2-型乳腺癌，大約40%的HR+/HER2-乳腺癌患者，以及大約20%的HR-/HER-三陰性乳腺癌患者會發(fā)生PIK3CA基因突變。突變導(dǎo)致的PI3K通路過度激活促使乳腺癌細(xì)胞過度增殖，是內(nèi)分泌治療的乳癌患者重要的耐藥和繼發(fā)原因。PIK3CA基因的最常見熱點(diǎn)突變主要發(fā)生在螺旋域（Exon9）的545位谷氨酸和激酶結(jié)構(gòu)域（Exon20）的1047位組氨酸。這些突變對PI3Kα活性影響較大，例如，PI3Kα上的E542K和E545K可以模擬RTK解除PI3Kα自抑制效應(yīng)，而H1047R則模擬RAS在PI3Kα激活過程的作用機(jī)制。而存在于ABD和C2結(jié)構(gòu)域表面的突變屬于弱突變。最近的臨床研究發(fā)現(xiàn)，許多病人同時存在多個突變，大部分是一個強(qiáng)熱點(diǎn)突變與一個或多個弱激活突變配對，如E453Q/K，E726K和M1043V/I，共同造成PI3Kα蛋白的過度激活。

PI3K抑制劑臨床療效顯著

2019年5月，諾華（Novartis）的alpelisib（BYL719，商品名Piqray®）獲FDA批準(zhǔn)上市，與氟維司群聯(lián)合，用于具有PIK3CA突變的HR+/HER2-的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療，alpelisib打開了PI3K抑制劑的實(shí)體腫瘤應(yīng)用之門，也確立了PIK3CA基因的分子分型在乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)療方面的應(yīng)用。此外，Alpelisib還處于治療頭頸癌的臨床III期研究，治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床II期研究，治療多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)直腸癌、食道癌的臨床I/II期研究，治療直腸癌的臨床I期研究以及治療腦膜瘤的臨床前研究階段。目前全球范圍內(nèi)共有四款PI3K抑制劑獲批上市，包括吉利德（Gilead）的idelalisib、拜耳醫(yī)藥（Bayer）的copanlisib、Verastem公司的duvelisib，但這三款批準(zhǔn)的適應(yīng)癥均是用于治療血液腫瘤和淋巴瘤。

圖表3. SOLAR-1III期臨床研究：氟維司群+alpelisib顯著延長PIK3CA基因突變患者PFS

來源：Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer， The New England Journal of Medicine；中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

SOLAR-1(NCT02437318)研究入組了572名患者，進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床III期試驗。受試者患有HR+/HER2-乳腺癌，且在芳香化酶抑制劑（AI）內(nèi)分泌治療中或治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)。SOLAR-1研究以PI3KCA基因突變作為生物標(biāo)志物對患者進(jìn)行了分組，并且以無進(jìn)展生存期（PFS）為主要研究終點(diǎn)。在341名攜帶PIK3CA突變的患者中，169名患者接受了氟維司群+alpelisib治療，172名患者接受氟維司群+安慰劑治療。臨床研究結(jié)果顯示，在PIK3CA基因突變患者中，氟維司群+alpelisib顯著延長患者PFS至11.0個月，而氟維司群+安慰劑組PFS僅5.7個月(風(fēng)險比(HR)=0.65，95%置信區(qū)間為0.50~0.85)。Alpelisb聯(lián)合氟維司群的總緩解率優(yōu)于安慰劑聯(lián)合氟維司群（35.7% VS. 16.2%）。在未攜帶PIK3CA基因突變的患者中，氟維司群+alpelisib聯(lián)合治療僅使PFS延長到7.4個月(風(fēng)險比0.85，95% 置信區(qū)間 0.58 ~1.25)。氟維司群聯(lián)合alpelisib方案降低了35%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險，為乳腺癌內(nèi)分泌的提供了療效更好的二線治療方案。

圖表4. 諾華PI3K抑制劑alpelisib+氟維司群的BYLieve 臨床研究

來源：2020 ASCO年會，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

2020年ASCO年會上，BYLieve臨床研究進(jìn)一步驗證了對于使用CDK4/6抑制劑在內(nèi)的內(nèi)分泌治療耐藥后PI3K抑制劑的效果。BYLieve研究入組的患者均為既往在接受CDK4/6抑制劑治療過程中出現(xiàn)進(jìn)展的HR+/HER2-/PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者。其給藥方式為PI3K抑制劑alpelisib加氟維司群。主要研究終點(diǎn)為6個月無進(jìn)展生存率。報道結(jié)果顯示，接受PI3K抑制劑聯(lián)合治療的患者的6個月無疾病進(jìn)展比例為50.4%。由于BYLieve研究的隊列A是單臂研究，所以研究者將其數(shù)據(jù)與真實(shí)世界隊列的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，真實(shí)世界患者數(shù)據(jù)來自Foundation Medicine和Flatiron Health公司的基因數(shù)據(jù)庫，患者均為攜帶PIK3CA突變的進(jìn)展期乳腺癌，并接受過含CDK4/6抑制劑治療及其他方案的聯(lián)合治療。真實(shí)世界患者的PFS為3.5個月，而BYLieve研究完全匹配標(biāo)準(zhǔn)下的PFS為6.5個月，傾向性匹配評分標(biāo)準(zhǔn)下的PFS為8個月。BYLieve研究證明了對PIK3CA-突變的HR+、HER2-晚期乳腺癌CDKi聯(lián)合Al治療進(jìn)展后使用alpelisib聯(lián)合氟維司群具有臨床意義且副作用可控。

圖表5. 羅氏旗下Foundation Medicine助力PI3KCA基因突變患者伴隨診斷

來源：Foundation Medicine 公司官網(wǎng)， 中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

2020年10月27日，美國FDA批準(zhǔn)了羅氏旗下Foundation Medicine公司的泛癌液體活檢產(chǎn)品FoundationOne®Liquid CDx（F1LCDx）新增三種伴隨診斷適應(yīng)癥，以幫助匹配可能受益于特定靶向療法的患者，其中包括Piqray®（alpelisib）用于晚期或轉(zhuǎn)移性PI3KCA基因突變?nèi)橄侔┲委?。F1LCDx是一款基于NGS的體外診斷檢測，該檢測通過富集癌癥患者外周血中的cfDNA，使用基于高通量雜交靶向捕獲技術(shù)對324個基因的變異信息進(jìn)行分析，同時報告300多個基因的截短體變異（short variants）。該伴隨診斷液體活檢產(chǎn)品可以根據(jù)已獲得FDA批準(zhǔn)的治療藥物，鑒定可能從特定療法中受益的患者。而羅氏（Roche）公司自己的PI3Kα特異性抑制劑GDC-0077正在進(jìn)行III期臨床試驗，用于治療HR+，HER2-晚期乳腺癌患者。羅氏（Roche）在乳腺癌靶向治療藥物領(lǐng)域和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)伴隨診斷領(lǐng)域的布局可謂雙劍合璧。

2020年11月26日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）公示，羅氏公司（Roche）3款新藥臨床試驗申請獲得默示許可，其中包括靶向PI3K/AKT/mTOR信號通路的抗癌藥ipatasertib，靶向PD-L1的阿替利珠單抗（Tecentriq，atezolizumab），以及針對NTRK基因和ROS1基因融合的個體化藥物entrectinib。AKT作為一個PI3K的下游關(guān)鍵蛋白，其突變也常常出現(xiàn)在乳腺癌和結(jié)直腸癌患者中。Ipatasertib是一款的口服特異性抑制劑，能夠與AKT1/2/3三種亞型相結(jié)合，此次臨床研究擬開發(fā)用于AKT突變陽性實(shí)體瘤。至此，靶向PI3K/AKT/mTOR通路上重要激酶的抑制劑全部在中國開展臨床研究。

值得一提的是，這次羅氏3款新藥均具有“不限癌種”的特質(zhì)，即靶向驅(qū)動癌癥的特定基因分型，而不是局限于腫瘤起源的組織類型。越來越多的不限癌種療法已經(jīng)邁入或正在邁入臨床階段。期待在不久的將來，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展帶來更多的廣譜抗癌藥物，從新藥研發(fā)和伴隨診斷的不同領(lǐng)域造福更多的患者。

結(jié)語與展望

PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑作為抗癌候選藥物是制藥公司競相開發(fā)的焦點(diǎn)。目前，幾十種PI3KCA抑制劑和泛PI3K抑制劑仍處于臨床試驗中，相信更多國內(nèi)制藥公司會增加在PI3K/AKT/mTOR通路的研發(fā)投入，為癌癥患者帶來更多的治療選擇。諾華alpelisib的獲批和SOLAR-1臨床研究提示我們，生物標(biāo)志物的應(yīng)用在癌癥臨床研究中發(fā)揮著越來越不容忽視的作用。精準(zhǔn)醫(yī)療時代，預(yù)測性標(biāo)志物能幫助患者定制最有效的治療方法，從而優(yōu)化個性化醫(yī)療。臨床基因組學(xué)研究帶來的腫瘤分子分型，也必然幫助創(chuàng)新藥物公司優(yōu)化靶向藥物的臨床研究設(shè)計。