默克（Merck KGaA）近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）已受理靶向抗癌藥Tepmetko（tepotinib）的申請(qǐng)并已啟動(dòng)審查程序，該藥是一種高度選擇性、口服MET抑制劑，每日一次，用于治療攜帶MET基因第14號(hào)外顯子（METex14）跳躍改變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。目前，美國(guó)FDA正在通過(guò)實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審查（RTOR）試點(diǎn)項(xiàng)目對(duì)Tepmetko進(jìn)行優(yōu)先審查；之前，F(xiàn)DA已授予了Tepmetko孤兒藥資格（ODD）和突破性藥物資格（BTD）。

今年3月，Tepmetko在日本獲得全球首個(gè)監(jiān)管批準(zhǔn)，用于治療攜帶METex14跳躍改變的不可切除性、晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者。用藥方面，Tepmekto每日一次500mg（2片250mg）。

值得一提的是，Tepmetko是全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療攜帶MET基因改變的晚期NSCLC患者的口服MET抑制劑。在日本，Tepmetko之前被授予了孤兒藥資格（ODD）和SAKIGAKE資格（創(chuàng)新藥物）。

Tepmetko的監(jiān)管申請(qǐng)文件，基于關(guān)鍵II期VISION研究（NCT02864992）的數(shù)據(jù)。截至今年1月，共有152例攜帶METex跳躍改變的NSCLC患者接受了Tepmetko治療，其中99例患者已隨訪至少9個(gè)月。該研究結(jié)果已于今年5月發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。

結(jié)果顯示：根據(jù)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估，采用液體活檢（LBx）或組織活檢（TBx）檢測(cè)證實(shí)為攜帶METex14跳躍改變的NSCLC患者中，Tepmetko治療的客觀緩解率（ORR）為46%（95%CI:36,57）、中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為11.1個(gè)月（95%CI:7.2-NE[不可預(yù)測(cè)]）。

在LBx組的66例患者中，ORR為48%（95%CI:37-63）；在TBx組的60例患者中，ORR為50%（95%CI:37-63）。27例患者根據(jù)2種方法均獲得了陽(yáng)性結(jié)果。研究調(diào)查員評(píng)估的緩解率為56%（95%CI:45-66），無(wú)論患者先前接受的治療晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的療法如何，均具有相似的療效。研究中，Tepmetko的耐受性良好，最常見(jiàn)的治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）為外周水腫、惡心和腹瀉。TRAE導(dǎo)致11%的患者永久性停藥。

tepotinib分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：chemicalbook.com）

在全球范圍內(nèi)，肺癌是最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，也是癌癥死亡的首要原因，每年確診200萬(wàn)例，死亡170萬(wàn)例。目前，在多種類(lèi)型癌癥中，已發(fā)現(xiàn)了3種MET信號(hào)通路改變（包括METex14跳躍改變、MET擴(kuò)增、MET蛋白過(guò)度表達(dá)），這與腫瘤的侵襲行為和不良的臨床預(yù)后相關(guān)。據(jù)估計(jì)，MET信號(hào)通路改變發(fā)生在3-5%的NSCLC病例中。

tepotinib是默克內(nèi)部發(fā)現(xiàn)的一種口服MET激酶抑制劑，可強(qiáng)效、高度選擇性抑制由MET（基因）改變——包括METex14跳躍改變、MET擴(kuò)增、MET蛋白過(guò)度表達(dá)——引起的致癌信號(hào)，具有改善攜帶這些特定MET改變的侵襲性腫瘤患者治療預(yù)后的潛力。除了NSCLC之外，默克也正在積極評(píng)估tepotinib聯(lián)合新療法治療其他腫瘤適應(yīng)癥。

2019年9月，美國(guó)FDA授予tepotinib突破性藥物資格（BTD），用于治療接受含鉑化療后病情進(jìn)展、攜帶METex14跳躍改變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

目前，默克也在開(kāi)展另一項(xiàng)研究INSIGHT 2（NCT03940703）評(píng)估tepotinib與酪氨酸激酶抑制劑（TKI）osimertinib聯(lián)合用藥方案，用于對(duì)先前接受的EGFR TKI存在獲得性耐藥的EGFR突變、MET擴(kuò)增、局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

原文出處：European Medicines Agency Validates application for Tepotinib for the Treatment of Advanced NSCLC with METex14 Skipping Alterations