提到DeepMind公司，我們首先想到的可能是幾年前，它開發(fā)的人工智能AlphaGo“橫掃”頂尖人類圍棋職業(yè)選手，變革了圍棋的思考方式。除了在棋類比賽中所向披靡以外，DeepMind也在加速科學(xué)發(fā)現(xiàn)上邁出了重要一步。今日，DeepMind宣布，其新一代AlphaFold人工智能系統(tǒng)，在國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽（CASP）上擊敗了其余的參會(huì)選手，能夠精確地基于氨基酸序列，預(yù)測蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。其準(zhǔn)確性可以與使用冷凍電子顯微鏡（CryoEM）、核磁共振或 X 射線晶體學(xué)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)解析的3D結(jié)構(gòu)相媲美。這一突破被多家媒體稱為“變革生物科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)”的突破。前基因泰克（Genentech）首席執(zhí)行官Arthur D. Levinson博士稱這一成就為“劃時(shí)代的進(jìn)步”（once in a generation advance）。

圖片來源：DeepMind Blog

生物學(xué)50年來的重大挑戰(zhàn)

我們都知道，蛋白質(zhì)對(duì)生命來說是不可或缺的，它們支持生物體的幾乎所有功能。這些復(fù)雜的大分子由氨基酸鏈構(gòu)成，而蛋白質(zhì)的功能很大程度上決定于它的3D結(jié)構(gòu)。生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的眾多挑戰(zhàn)，包括開發(fā)治療疾病的創(chuàng)新療法，依賴于對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的理解。

在過去的五十年中，科學(xué)家們已經(jīng)能夠利用冷凍電子顯微鏡、核磁共振或 X 射線晶體學(xué)等實(shí)驗(yàn)手段在實(shí)驗(yàn)室中確定蛋白質(zhì)的形狀，但每種方法都依賴于大量的試錯(cuò)，耗時(shí)耗力，可能需要花上好幾年時(shí)間。1972年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Christian Anfinsen博士表示，理論上，蛋白質(zhì)的氨基酸序列應(yīng)該能夠完全決定它的3D結(jié)構(gòu)。這一假說激發(fā)了50年來基于氨基酸序列，通過計(jì)算方法預(yù)測蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)的探索。

然而，這一領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)是理論上，氨基酸鏈可能形成的蛋白質(zhì)構(gòu)象的數(shù)目是個(gè)非常龐大的天文數(shù)字。有學(xué)者估計(jì)，一個(gè)典型的蛋白質(zhì)理論上可以形成10的300次方（1后面加300個(gè)0）個(gè)可能構(gòu)象。然而在自然界，蛋白質(zhì)能夠自發(fā)地在幾毫秒內(nèi)，迅速折疊成其中一個(gè)構(gòu)象。用什么樣的計(jì)算方法，才能從10的300次方的可能構(gòu)象中找到那個(gè)正確的構(gòu)象？

AlphaFold：生物界的“AlphaGo”

DeepMind的研究人員把折疊好的蛋白質(zhì)設(shè)想成一幅具有3D結(jié)構(gòu)的“空間圖畫”（spatial graph），而氨基酸則是這副“空間圖畫”中節(jié)點(diǎn)和線條?；谏窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，他們?cè)O(shè)計(jì)了AlphaFold系統(tǒng)來解析這一空間圖畫的結(jié)構(gòu)。它使用了進(jìn)化相關(guān)的氨基酸序列，多序列對(duì)比（multiple sequence alignment, MSA）以及對(duì)氨基酸對(duì)（amino acid pairs）的評(píng)估來優(yōu)化“空間圖畫“的描繪。

▲AlphaFold的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)架（圖片來源：DeepMind Blog）

研究人員使用蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中接近17萬個(gè)不同的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，以及包含未知結(jié)構(gòu)的蛋白序列數(shù)據(jù)庫對(duì)AlphaFold進(jìn)行訓(xùn)練。通過不斷地迭代，AlphaFold系統(tǒng)學(xué)習(xí)到了基于氨基酸序列，精確預(yù)測蛋白結(jié)構(gòu)的能力。

與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相差無幾的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測

國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽（CASP）是由馬里蘭大學(xué)的John Moult教授和加州大學(xué)戴維斯分校的Krzysztof Fidelis教授聯(lián)合創(chuàng)建的國際性比賽，旨在評(píng)估、促進(jìn)和確認(rèn)最佳的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測手段。CASP選擇已經(jīng)通過實(shí)驗(yàn)手段解析，但是尚未公布的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)作為目標(biāo)，讓世界各地的研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用自己的計(jì)算手段預(yù)測它們的結(jié)構(gòu)。一個(gè)獨(dú)立的團(tuán)隊(duì)會(huì)評(píng)估預(yù)測結(jié)構(gòu)與通過實(shí)驗(yàn)手段解析的蛋白結(jié)構(gòu)之間的差異。

2018年，DeepMind開發(fā)的第一代AlphaFold首次參加CASP并且拔得頭籌。而今年，新一代的AlphaFold在CASP中的表現(xiàn)更為驚艷。CASP使用稱為GDT的評(píng)分系統(tǒng)來評(píng)估預(yù)測蛋白結(jié)構(gòu)的精確性。這個(gè)評(píng)分從0到100，如果評(píng)分達(dá)到90分以上，可以認(rèn)為預(yù)測的結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)手段獲得的結(jié)構(gòu)相當(dāng)。

▲2006-2020年CASP比賽中最佳蛋白折疊預(yù)測系統(tǒng)的評(píng)分表現(xiàn)（圖片來源：DeepMind Blog）

在今年的CASP中，AlphaFold系統(tǒng)對(duì)所有蛋白靶點(diǎn)3D結(jié)構(gòu)預(yù)測的中位GDT評(píng)分為92.4分。即便是針對(duì)最難解析的蛋白靶點(diǎn)，AlphaFold的中位GDT評(píng)分也達(dá)到了87.0分。在接受檢驗(yàn)的近100個(gè)蛋白靶點(diǎn)中，AlphaFold對(duì)三分之二的蛋白靶點(diǎn)給出的預(yù)測結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)手段獲得的結(jié)構(gòu)相差無幾。CASP創(chuàng)始人Moult教授表示，在有些情況下，已經(jīng)無法區(qū)分兩者之間的區(qū)別是由于AlphaFold的預(yù)測出現(xiàn)錯(cuò)誤，還是實(shí)驗(yàn)手段產(chǎn)生的假象。

▲AlphaFold根據(jù)氨基酸序列預(yù)測的蛋白結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)手段解析的結(jié)果幾乎完全重合（綠色，實(shí)驗(yàn)結(jié)果；藍(lán)色，計(jì)算預(yù)測結(jié)果；圖片來源：DeepMind Blog）

對(duì)真實(shí)世界的影響

在今年早些時(shí)候，DeepMind已經(jīng)利用這一系統(tǒng)預(yù)測了多種新冠病毒蛋白的結(jié)構(gòu)。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)顯示，AlphaFold預(yù)測的新冠病毒Orf3a蛋白結(jié)構(gòu)與冷凍電鏡解析的結(jié)構(gòu)非常相似。

雖然，AlphaFold不見得會(huì)取代冷凍電子顯微鏡等其它實(shí)驗(yàn)手段，但是DeepMind的研究人員表示，這一令人興奮的結(jié)果表明，生物學(xué)家們可以使用計(jì)算結(jié)構(gòu)預(yù)測作為科學(xué)研究的核心工具之一。這一手段對(duì)于特定類型的蛋白來說可能尤為便利，例如膜蛋白一直非常難于結(jié)晶，因此很難用實(shí)驗(yàn)手段獲得它們的結(jié)構(gòu)。

而對(duì)于從事計(jì)算和機(jī)器學(xué)習(xí)研究的DeepMind團(tuán)隊(duì)來說，AlphaFold的表現(xiàn)證明了AI在輔助基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)方面驚人的潛力。該團(tuán)隊(duì)在公司發(fā)布的博文中表示，他們相信，AI將成為人類拓展科學(xué)知識(shí)前沿最有力的工具之一！

參考資料:

[1] AlphaFold: a solution to a 50-year-old grand challenge in biology. Retrieved November 30, 2020, from https://deepmind.com/blog/article/alphafold-a-solution-to-a-50-year-old-grand-challenge-in-biology

[2] ‘It will change everything’: DeepMind’s AI makes gigantic leap in solving protein structures. Retrieved November 30, 2020, from https://www.nature.com/articles/d41586-020-03348-4

[3] CRITICAL ASSESSMENT OF TECHNIQUES FOR PROTEIN STRUCTURE PREDICTION. Retrieved November 30, 2020, from https://predictioncenter.org/casp14/doc/CASP14_Abstracts.pdf