概述

保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控是藥品研發(fā)和評價應(yīng)遵循的基本原則，其中，對藥品進行質(zhì)量控制是保證藥品安全有效的基礎(chǔ)和前提。為達到控制質(zhì)量的目的，需要多角度、多層面來控制藥品質(zhì)量，也就是說要對藥物進行多個項目測試，來全面考察藥品質(zhì)量。

在建立質(zhì)量標(biāo)準時，如無可以參考的法定標(biāo)準，就需要開發(fā)分析方法。在藥品生產(chǎn)工藝變更、制劑組分變更，質(zhì)量標(biāo)準分析方法需要根據(jù)變更的程度進行風(fēng)險評估，必要時啟動分析方法的再開發(fā)。為使測試結(jié)果準確、可靠，在方法開發(fā)期間，必須對所開發(fā)的分析方法的科學(xué)性、準確性和可行性的風(fēng)險進行評估，以充分表明分析方法符合測試項目的目的和要求。

方法開發(fā)的目的是建立一個科學(xué)、合理的分析方法，以有效控制藥品的內(nèi)在質(zhì)量。從實質(zhì)上講，方法開發(fā)就是根據(jù)檢測項目的要求，結(jié)合物料本身的性質(zhì)、相關(guān)研究數(shù)據(jù)、相應(yīng)指導(dǎo)原則與基礎(chǔ)理論等，對方法的參數(shù)進行科學(xué)合理的設(shè)計，并用適當(dāng)?shù)脑囼灤_認設(shè)計是否成立，通過迭代的設(shè)計與確認過程確定方法的各項參數(shù)，按照風(fēng)險管理的原則對方法的各項參數(shù)進行系統(tǒng)的研究與評估，通過設(shè)計合理的試驗確認所采用的分析方法能否符合檢測項目的要求，并制定合理的可接受標(biāo)準。

做出一個研究活動的輸出物，分析方法需要從多個維度對分析方法的質(zhì)量進行評價，包括但不限于以下幾個方面：

1、技術(shù)上是否科學(xué)、合理、具有可行性；

2、是否滿足利益相關(guān)方的期待；

3、對風(fēng)險是否有足夠的承受能力；

4、是否符合規(guī)范與審評的要求。

分析方法的質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）

分析方法開發(fā)的過程不是試錯的過程，而是系統(tǒng)化、結(jié)構(gòu)化的設(shè)計的過程，是以風(fēng)險管理為核心的設(shè)計加確認的迭代過程。應(yīng)當(dāng)基于“質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）”的理念對分析方法的質(zhì)量進行科學(xué)合理的設(shè)計，對分析方法全生命周期中的風(fēng)險進行充分的評估。分析方法作為方法開發(fā)的一個輸出物，同其他產(chǎn)品一樣，適用質(zhì)量源于設(shè)計的相關(guān)理念，如生命周期、風(fēng)險管理、設(shè)計空間等。

分析方法作為藥品研發(fā)工作中的一個輸出物，適用產(chǎn)品生命周期的理論，分析方法在不同的生命階段應(yīng)當(dāng)采用與之相適應(yīng)的管理策略。分析方法生命周期管理的理念為傳統(tǒng)分析驗證、確認與轉(zhuǎn)移提供了一種新的思維，即將這些活動視為連續(xù)、密切相關(guān)的而非離散的行為。

進行分析方法開發(fā)時需要重視分析方法全生命周期的風(fēng)險管理，識別來自于技術(shù)、溝通、利益相關(guān)方需求等各方面的相關(guān)風(fēng)險，并進行合理與必要的應(yīng)對，檢查應(yīng)對后的次生風(fēng)險與殘余風(fēng)險，評估風(fēng)險管理的有效性與合理性。應(yīng)當(dāng)評價分析方法對全生命周期風(fēng)險的承受力，作為分析方法質(zhì)量評價的一部分。

為確保分析方法對風(fēng)險具有適當(dāng)?shù)某惺芰?，分析方法需允許檢測條件一定范圍內(nèi)的變化，產(chǎn)生的檢測結(jié)果仍然穩(wěn)健，即常見的易變動的條件應(yīng)當(dāng)允許在合理的范圍內(nèi)波動，如環(huán)境溫度、濕度、設(shè)備型號、樣品性質(zhì)、儀器參數(shù)、操作水平等。在進行分析方法開發(fā)時，應(yīng)當(dāng)設(shè)計分析方法條件允許變化的空間，一般情況下不宜規(guī)定過于嚴苛的實驗條件。

一、結(jié)構(gòu)化的設(shè)計

分析方法開發(fā)主要包括物料處理、實驗參數(shù)、系統(tǒng)適用性試驗、計算方法、可接受標(biāo)準等五個方面的選擇過程。

1、物料處理

物料處理是指供試品、對照品等檢測過程中涉及的物料的處理方式的研究，包括稀釋劑、物料用量、供試品濃度、對照品濃度、操作方法等參數(shù)的選擇。

方法開發(fā)過程中應(yīng)當(dāng)對檢測過程中的物料處理方式進行系統(tǒng)的研究與評估，對物料處理的各個參數(shù)作出科學(xué)合理的選擇。

稀釋劑

分析方法中的稀釋劑是指當(dāng)其與物料混合時，能夠改變物料形態(tài)，使之滿足相關(guān)檢測的要求。稀釋劑可以是溶劑、溶液、固體粉末等。

稀釋劑應(yīng)當(dāng)能與相關(guān)物料良好混合，例如液體稀釋劑與物料形成溶液，應(yīng)當(dāng)具有一定的溶解性；稀釋劑應(yīng)當(dāng)在分析方法中具有惰性，或?qū)Ψ治鼋Y(jié)果的影響較小，可以用空白試驗消除；物料在稀釋劑中應(yīng)當(dāng)在一定合理的時間內(nèi)穩(wěn)定。

一般來說，稀釋劑應(yīng)當(dāng)選擇安全性較好的試劑、配制方法簡易且有良好的穩(wěn)定性。

物料用量

藥品檢測是以樣本的檢測結(jié)果評估總體的特定屬性，需要對所取的樣本是否能夠代表總體的風(fēng)險進行評估，因此應(yīng)當(dāng)對物料的取樣方式和用量進行研究，說明或者證明在特定檢測項下所取樣本能夠代表總體。

供試品、對照品濃度

檢測結(jié)果需要有較為明顯的響應(yīng)足以讓分析人員作出判斷，因此供試品、對照品應(yīng)當(dāng)由適宜的濃度，在檢測過程中產(chǎn)生適當(dāng)?shù)捻憫?yīng)。在制定供試品、對照品濃度時應(yīng)當(dāng)根據(jù)可接受標(biāo)準、儀器設(shè)備、系統(tǒng)適用性試驗、計算方法等相關(guān)內(nèi)容的約束綜合考慮。例如有關(guān)物質(zhì)的供試品濃度研究過程中，除了使方法的靈敏度、各組分的分離度等符合要求外，還需要滿足計算方法的要求；如為面積歸一化法則需要證明供試品濃度的響應(yīng)者在線性范圍內(nèi)。

操作方法

對于物料處理的操作方法，需要評估對檢測結(jié)果產(chǎn)生的風(fēng)險。例如溶解操作溶液均一性對檢測結(jié)果的影響；分層萃取對準確度的影響等。

2、實驗參數(shù)

各項實驗參數(shù)的選擇應(yīng)當(dāng)進行必要的研究，科學(xué)合理的說明抉擇過程?？梢允褂蔑L(fēng)險管理的方式進行相應(yīng)研究，詳細研究高風(fēng)險參數(shù)，制定相應(yīng)的應(yīng)對策略。

以液相色譜法為例，流動相、色譜柱、進樣體積、流速、洗脫程序、柱溫、波長等參數(shù)的選擇應(yīng)當(dāng)根據(jù)理論、經(jīng)驗等進行風(fēng)險評估與應(yīng)對，必要時以試驗數(shù)據(jù)證明應(yīng)對策略的合理性。如波長對檢測結(jié)果的風(fēng)險非常高，合理的波長選擇能夠降低該風(fēng)險，波長選擇的風(fēng)險是否可接受，可以用線性、重復(fù)性等研究數(shù)據(jù)進行確認。

3、系統(tǒng)適用性試驗

分析方法的整個系統(tǒng)中包含的樣品、設(shè)備等內(nèi)容可能與方法開發(fā)驗證期間有差異，而這種差異在進行系統(tǒng)適用性研究期間確認為高風(fēng)險因素，可能會造成檢測結(jié)果的嚴重偏離，則應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的試驗以區(qū)分該差異。

4、計算方法

分析方法中的計算方法需要與物料處理、實驗參數(shù)等其他內(nèi)容相適應(yīng)，必要時用實驗數(shù)據(jù)確認擬訂的計算方法是否適用。例如峰面積歸一化法計算有關(guān)物質(zhì)的結(jié)果，供試品濃度的響應(yīng)值應(yīng)在線性范圍內(nèi)；如擬采用加校正因子的自身對照法計算有關(guān)物質(zhì)的結(jié)果，需證明各已知雜質(zhì)的校正因子均在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)。

5、可接受標(biāo)準

藥品相關(guān)檢測項目的可接受標(biāo)準主要從安全、質(zhì)量可控兩個角度考慮。

與安全相關(guān)檢測項目的可接受標(biāo)準，如有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、元素雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)、微生物限度等，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)指導(dǎo)原則制定合理的限度。如一般雜質(zhì)超過指導(dǎo)原則規(guī)定的界定限度，則新藥應(yīng)當(dāng)從動物試驗與臨床試驗的相關(guān)安全數(shù)據(jù)或參考相關(guān)指導(dǎo)原則說明制定限度的合理性；仿制藥應(yīng)當(dāng)通過與參比制劑的質(zhì)量對比或參考藥典標(biāo)準確認相關(guān)限度的合理性。

其他檢測項目的可接受標(biāo)準如水分、熔點、比旋度、含量測定等，如無安全性有效性方面的影響，應(yīng)當(dāng)根據(jù)實際可能達到的質(zhì)量水平制定合理的限度。

二、系統(tǒng)化的設(shè)計

需要且能夠明確的是，分析方法任何一個參數(shù)的選擇都不是孤立的。在進行方法參數(shù)設(shè)計時，應(yīng)當(dāng)綜合考慮該參數(shù)對各個方面的影響，包括技術(shù)方面、利益相關(guān)方、實驗室管理等。例如限度會影響樣品處理、計算方法、試驗參數(shù)、系統(tǒng)適用性試驗等其他參數(shù)的選擇。以開發(fā)某藥物中NDMA的檢測方法為例，其PDE為96ng/D，需要靈敏度極高的檢測器如質(zhì)譜檢測，非常濃度的供試品溶液，同樣意味著對稀釋劑的溶解性提出了極高的要求，計算方法一般不適用峰面積歸一化法；如果開發(fā)的是某藥物的含量測定方法，其限度為98.0%~102.0，則其他參數(shù)的選擇與NDMA檢測方法可能完全不同。

方法參數(shù)設(shè)計是還需要考慮利益相關(guān)方需求與行為可能造成的影響，評估各項參數(shù)在分析方法全生命周期可能的風(fēng)險，確認分析方法具有足夠的風(fēng)險承受力。相關(guān)內(nèi)容見分析方法的利益相關(guān)方管理與風(fēng)險管理相關(guān)章節(jié)。