雷莫盧單抗（Ramucirumab，美國(guó)上市商品名Cyramza）為一種人類IgG1單克隆抗體，可以特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2），阻斷VEGFR配體、VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D的結(jié)合，以此抑制配體刺激的VEGFR-2活化，抑制配體誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，從而抑制腫瘤血管生成。

截至目前，在美國(guó)雷莫蘆單抗已獲批4種癌癥（肺癌、肝癌、胃癌和大腸癌）的6項(xiàng)適應(yīng)癥。

2017年6月，禮來(lái)在國(guó)內(nèi)開(kāi)展“在晚期肝細(xì)胞癌患者中比較Ramucirumab與安慰劑的總生存時(shí)間”研究，適應(yīng)癥為治療肝細(xì)胞癌，截至目前該Ⅲ期臨床試驗(yàn)處在招募中。截至目前，正大天晴與四川科倫，分別完成了雷莫蘆單抗治療胃癌、非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌的Ⅰ期臨床研究。

今天，NMPA發(fā)布12月2日藥品批準(zhǔn)證明文件待領(lǐng)取信息，其中禮來(lái)的雷莫蘆單抗再獲得一次性進(jìn)口批件。

肝癌：

近日，2020年ASCO晚期肝細(xì)胞癌的治療指南中，納入了晚期HCC患者的多種治療方案。

其中，在雷莫蘆單抗對(duì)比安慰劑試驗(yàn)（REACH-2）中，AFP（甲胎蛋白）≥400 ng/mL的患者OS（總生存期）和PFS顯著改善。

研究結(jié)果表明，針對(duì)AFP≥400 ng/mL的肝癌患者，使用雷莫蘆治療接受過(guò)索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者的ORR（客觀緩解率）為4.6%，中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）為2.8個(gè)月，中位OS為8.5個(gè)月。相對(duì)于安慰劑，雷莫蘆單抗在OS和PFS上有顯著改善，但ORR在各組之間沒(méi)有顯著差異。

ASCO指南提出，一線治療：首選阿替利珠單抗+貝伐珠單抗，如存在使用禁忌可選擇索拉非尼或侖伐替尼。二線治療：對(duì)于使用阿替利珠+貝伐珠治療的患者，可選擇索拉非尼、侖伐替尼、卡博替尼、瑞格菲尼進(jìn)行二線治療；對(duì)于使用索拉非尼或侖伐替尼一線治療的患者，可選擇卡博替尼、瑞格菲尼、雷莫蘆單抗、帕博利珠單抗或納武利尤單抗。三線治療：可使用卡博替尼。

在二線治療推薦中，對(duì)于使用過(guò)索拉非尼或侖伐替尼進(jìn)行一線治療的患者，無(wú)論是否出現(xiàn)索拉非尼耐藥現(xiàn)象，在AFP≥400 ng/mL的情況時(shí)推薦使用雷莫蘆單抗。因此，對(duì)于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，未來(lái)雷莫蘆單抗的上市有望在肝癌靶向治療中提供新的治療方法，但對(duì)其他肝癌二線治療藥物的替代性并不明顯。

胃癌：

在一項(xiàng)名為RAONBOW的全球性Ⅲ期實(shí)驗(yàn)中，雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇方案與安慰劑聯(lián)合紫杉醇方案，治療二線難治或初始治療后病情仍進(jìn)展的晚期胃癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者進(jìn)行對(duì)比，中位OS分別為9.6個(gè)月和7.4個(gè)月，中位PFS分別為4.4個(gè)月和2.9個(gè)月，ORR分別為28%和16%，雷莫蘆單抗展現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢(shì)。

此外，雷莫盧單抗聯(lián)合紫杉醇聯(lián)合治療組不小于3級(jí)的不良反應(yīng)事件某種程度更多一些，包括嗜中性白血球減少癥(40.7%vs18.8%),白血球減少癥(17.4%vs6.7%),高血壓(14.1%vs2.4%),貧血(9.2%vs10.3%),疲勞(7.0%vs4.0%),腹疼(5.5%vs3.3%),以及乏力(5.5%vs3.3%)。

雷莫盧單抗/紫杉醇聯(lián)合治療組的嗜中性白血球減少癥發(fā)生率更高，而發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率則兩組差別不大3.1%vs2.4%。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥不是一個(gè)大問(wèn)題，聯(lián)合治療方案安全且易于管理。

非小細(xì)胞肺癌：

2014年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽，用于含鉑化療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

2020年5月29日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼，一線治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）第19號(hào)外顯子缺失或第21號(hào)外顯子L858R突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

厄洛替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可以靶向抑制EGFR激酶的活性。研究數(shù)據(jù)表明，雷莫蘆單抗組與安慰劑組相比，中位PFS分別為19.4個(gè)月和12.4個(gè)月，使疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了41% (HR=0.59; 95% CI, 0.46, 0.76; p<0.0001)；ORR分別為76%和75%；中位DOR（緩解持續(xù)時(shí)間）分別為18.0個(gè)月和11.1個(gè)月。其中，外顯子19和外顯子21突變亞組患者的PFS改善效果一致。截至PFS分析時(shí)，OS數(shù)據(jù)尚未成熟。

雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼治療，是美國(guó)第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC的VEGFR/EGFR TKI組合療法。在歐盟，雷莫蘆單抗+厄洛替尼聯(lián)合治療已于今年1月獲批。

國(guó)內(nèi)已上市的非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療藥物-EGFR-TKI

來(lái)源：艾美達(dá)行業(yè)研究整理

就目前情況來(lái)看，國(guó)內(nèi)用于治療轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC多為使用小分子靶向藥物。未來(lái)，隨著生物制劑和聯(lián)合用藥臨床的進(jìn)一步研究，或有望為轉(zhuǎn)移性EGFR突變的NSCLC患者提供新的治療選擇。