腫瘤生長伊始，有一些細(xì)胞會(huì)移動(dòng)到腫瘤生長位置附近或遠(yuǎn)端并進(jìn)入休眠狀態(tài)。這些細(xì)胞不為手術(shù)或化療所動(dòng)，像是埋藏在身體里的“定時(shí)炸彈”，會(huì)在某一刻解除休眠并生長成新的腫瘤，即使是經(jīng)歷了腫瘤“完全切除”的一些患者，在多年后腫瘤仍然會(huì)復(fù)發(fā)。因此，確定驅(qū)動(dòng)休眠腫瘤細(xì)胞重新激活的機(jī)制對(duì)于癌癥治療十分重要。

在12月2日發(fā)表于Science Translational Medicine的一項(xiàng)研究中，阿斯利康和Wistar研究所等機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的再激活依賴于中性粒細(xì)胞和應(yīng)激激素，而且用β受體阻滯劑可防止小鼠腫瘤細(xì)胞再激活。這為延遲或預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)帶來了有希望的治療策略。

來源：Science Translational Medicine

流行病學(xué)和臨床研究證明慢性壓力與癌癥進(jìn)展有關(guān)。在擴(kuò)散性休眠腫瘤細(xì)胞小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇等應(yīng)激激素（stress hormones）能通過β2-腎上腺素能受體誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞迅速并大量釋放促炎性S100A8/A9蛋白。

S100A8/A9可誘導(dǎo)髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活化，導(dǎo)致氧化脂質(zhì)在中性粒細(xì)胞中積累。在氧化脂質(zhì)釋放后，腫瘤細(xì)胞中成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）通路上調(diào)，使腫瘤細(xì)胞解除休眠，形成新的腫瘤病灶。

研究人員測試了兩種藥物。其中，特異性β2-腎上腺素能受體拮抗劑（β-blocker，β受體阻滯劑）ICI-118551能使中性粒細(xì)胞停止分泌S100A8/A9，而且ICI-118551對(duì)中性粒細(xì)胞無細(xì)胞毒性作用。

β-受體阻滯劑抑制中性粒細(xì)胞S100A8/A9的分泌（來源：Science Translational Medicine）

另一種藥物S100A8/A9阻斷劑他喹莫德（tasquinimod）能顯著降低應(yīng)激小鼠腫瘤病灶的發(fā)生頻率。

他喹莫德抑制腫瘤發(fā)生（來源：Science Translational Medicine）

研究人員還收集了80例經(jīng)手術(shù)切除腫瘤的肺癌患者的血清樣本，他們發(fā)現(xiàn)這些肺癌患者血清中高濃度的S100A8/A9與較短的復(fù)發(fā)時(shí)間相關(guān)。

肺癌患者S100A8/A9與復(fù)發(fā)時(shí)間的關(guān)系（來源：Science Translational Medicine）

根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，研究人員建議給癌癥患者使用β受體阻滯劑，這可能是預(yù)防某些類型癌癥復(fù)發(fā)的有效方法。此外，阻斷S100A8/A9產(chǎn)生的藥物也可能是更好的方法。

“我們希望能開發(fā)靶向療法來打破這一機(jī)制，從而大大延長腫瘤的緩解時(shí)間。”論文通訊作者，阿斯利康癌癥免疫學(xué)首席科學(xué)家Dmitry Gabrilovich博士說道。

參考資料：

1# Michela Perego et al. Reactivation of dormant tumor cells by modified lipids derived from stress-activated neutrophils. Science Translational Medicine (2020)

2# Stress Can Activate Neutrophils, a Type of Immune Cells, to Reawaken Dormant Tumor Cells and Trigger Cancer Recurrence（來源：The Wistar Institute）

3# High levels of stress hormone may reawaken cancer cells（來源：Healthing.ca）