阿爾茨海默癥（AD）是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，與大腦中淀粉樣β蛋白斑塊和tau蛋白纏結(jié)的沉積有關(guān)，伴隨著進(jìn)行性神經(jīng)細(xì)胞死亡。盡管對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)已有幾十年的進(jìn)展，但導(dǎo)致AD相關(guān)細(xì)胞損傷和認(rèn)知缺陷的機(jī)制仍不清楚。

近期，凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致AD進(jìn)展的一個(gè)新靶點(diǎn)通路Drp1-HK1-NLRP3，這將有助于開發(fā)出在早期干預(yù)神經(jīng)退行性疾病的療法。相關(guān)成果于12月4日發(fā)表在Science Advances上。

“檢測(cè)出這種疾病并在早期階段進(jìn)行治療，對(duì)于我們對(duì)抗其毀滅性影響至關(guān)重要。Xin Qi教授實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的新通路可以在疾病發(fā)展到導(dǎo)致認(rèn)知問題的程度之前就針對(duì)性地進(jìn)行治療?！蔽恼伦髡咧?、哈靈頓發(fā)現(xiàn)研究所神經(jīng)治療中心主任Andrew A. Pieper說道。

來源：Science Advances

在AD患者的斑塊和纏結(jié)變得明顯之前，白質(zhì)丟失和脫髓鞘已有明顯跡象，通常在病程早期表現(xiàn)出來，并預(yù)測(cè)疾病狀態(tài)。這種腦損傷可歸因于中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligodendrocyte, OL）、髓鞘形成膠質(zhì)細(xì)胞的損傷。OL丟失、髓鞘密度降低、軸突丟失以及星形膠質(zhì)細(xì)胞增生是AD患者和動(dòng)物大腦中發(fā)生的主要白質(zhì)變化。因此，在抗淀粉樣蛋白療法失敗的情況下，OL損傷和白質(zhì)變性被認(rèn)為是AD病理學(xué)的主要事件。

鑒于OL損傷是脫髓鞘和白質(zhì)變性的先決條件，研究人員首先評(píng)估了AD中OL的變化。他們發(fā)現(xiàn)成熟OL在AD患者（下圖A–D）和AD小鼠模型（下圖E–K）中都經(jīng)歷了NLRP3依賴的Gasdermin D（GSDMD）介導(dǎo)的炎癥損傷，同時(shí)伴有脫髓鞘和軸突變性。

成熟OL經(jīng)歷GSDMD相關(guān)炎癥損傷。（來源：Science Advances）

此外，研究小組先前報(bào)道過，系統(tǒng)性抑制動(dòng)力相關(guān)蛋白1（Drp1；線粒體分裂鳥苷三磷酸酶）的過度激活，降低了多發(fā)性硬化動(dòng)物模型中成熟OL死亡和脫髓鞘。因此，在該研究中他們檢測(cè)了AD模型OL中Drp1的狀態(tài)，并發(fā)現(xiàn)Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂在AD患者大腦、AD小鼠白質(zhì)和暴露于有毒Aβ肽的成熟OL中被過度激活。而成熟的OL特異性敲除Drp1可消除NLRP3炎癥小體激活，糾正髓鞘丟失（下圖E, F），并提高AD小鼠的認(rèn)知能力（下圖J, K）。

來源：Science Advances

進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，成熟OL中Drp1的過度激活通過抑制己糖激酶1（HK1；一種啟動(dòng)糖酵解的線粒體酶）而誘導(dǎo)AD模型中的糖酵解缺陷，從而引發(fā)NLRP3相關(guān)炎癥。

總的來說，這項(xiàng)研究證明了OL糖酵解缺陷在AD進(jìn)展中的重要性，并強(qiáng)調(diào)了Drp1-HK1-NLRP3信號(hào)軸的激活是AD白質(zhì)變性的重要機(jī)制和治療靶點(diǎn)。

左：在健康狀態(tài)下，HK1定位在線粒體外膜上與VDAC結(jié)合。線粒體HK1通過磷酸化將葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸（G-6-Pi），啟動(dòng)糖酵解，產(chǎn)生丙酮酸和乳酸作為能量來源。乳酸也可以進(jìn)入神經(jīng)元以支持TCA循環(huán)和神經(jīng)元存活。

右：在AD中，成熟OL中的Drp1因應(yīng)激而過度激活（例如，可溶性Aβ）。過度激活的Drp1轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體，在那里它優(yōu)先結(jié)合VDAC，使HK1與VDAC分離。這種分離使HK1失活并抑制糖酵解。HK1失活和糖酵解抑制導(dǎo)致糖酵解應(yīng)激，誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體激活、GSDMD和pro-IL-1β裂解和成熟OL的炎癥損傷。最后的結(jié)果是脫髓鞘和軸突變性。成熟OL中Drp1的下調(diào)從一開始就阻止了這些異常事件的發(fā)生，從而減少AD中觀察到的OL炎癥、髓鞘丟失和白質(zhì)變性。（來源：Science Advances）

領(lǐng)導(dǎo)該研究的Xin Qi教授實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)研究Drp1十年了，主要方向?yàn)榕两鹕『秃嗤㈩D病。他說：“這項(xiàng)研究結(jié)果表明，靶向Drp1-HK1-NLRP3通路并減少Drp1蛋白的表達(dá)，有助于減少與AD進(jìn)展相關(guān)的異常大腦功能的下游級(jí)聯(lián)效應(yīng)。”事實(shí)上，Qi教授的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)為一種肽抑制劑小分子申請(qǐng)了專利，它可以調(diào)節(jié)Drp1的表達(dá)，從而阻止腦細(xì)胞的退化。

最后，Pieper 表示，自1907年發(fā)現(xiàn)AD以來，只有極少數(shù)藥物被批準(zhǔn)用于AD。雖然這些藥物增強(qiáng)神經(jīng)傳遞提供了短暫的癥狀緩解益處，但它們并不能延緩疾病進(jìn)展。隨著人口老齡化現(xiàn)象加重，AD的規(guī)模呈爆炸式增長(zhǎng)，因此，確定早期治療AD的方法至關(guān)重要。

參考資料：

1# New pathway in Alzheimer's disease provides earlier target for potential therapies（來源：Medical Press）

2# Xinwen Zhang et al. Oligodendroglial glycolytic stress triggers inflammasome activation and neuropathology in Alzheimer's disease. Science Advances (2020). DOI: 10.1126/sciadv.abb8680