由于安全、價格低廉，以及在不少臨床前研究中表現(xiàn)出包括抗癌活性在內(nèi)的多種潛在作用機制，二甲雙胍是在原適應(yīng)癥外得到最多研究的藥物之一。

在肺癌患者中，糖尿病是常見的基礎(chǔ)慢病之一。多項研究觀察到，在合并糖尿病的肺癌患者中，服用二甲雙胍對生存期具有積極影響。然而在非糖尿病肺癌患者中的臨床試驗并未得出一致的結(jié)論。由世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）研究人員合作的團隊開展了一項國家層面的大規(guī)模人群研究，為此積累了新的證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，在所有肺癌患者中，服用二甲雙胍與生存率提高有關(guān)，尤其是在局部（TNM分期II-III期）肺鱗癌患者中。研究結(jié)果近日發(fā)表于《英國癌癥雜志》（British Journal of Cancer）。

截圖來源：British Journal of Cancer

這項研究對2005-2014年在挪威登記的22324名肺癌患者進(jìn)行了分析，以評估服用二甲雙胍是否與總生存期（OS）和肺癌特異性生存期（LCSS）相關(guān)，在統(tǒng)計模型中，研究團隊還特別考量了患者服用二甲雙胍的時間因素，以減少相關(guān)偏倚（比如壽命更長的患者可能累積服用二甲雙胍更多）。

研究團隊追蹤患者結(jié)局直至2015年6月30日，共觀察到16928例（75.7%）死亡和14755例（66%）肺癌特異性死亡。分別有560例（2.5%）和408例（1.8%）患者在肺癌診斷前和診斷后服用二甲雙胍。

相較于非服用者，診斷前服用二甲雙胍的患者往往年紀(jì)更大，男性更多，現(xiàn)吸煙者較少，并且更多被診斷為肺鱗癌和小細(xì)胞肺癌；診斷后服用二甲雙胍的患者也年紀(jì)更大，更多被診斷為肺鱗癌和和小細(xì)胞肺癌，更少發(fā)生轉(zhuǎn)移，更可能接受了根治性手術(shù)，接受放療的頻率也更低。

在調(diào)整了吸煙等潛在預(yù)后影響因素后，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明：

在所有患者中，診斷前服用二甲雙胍與生存改善無關(guān)。然而，肺鱗癌患者中，診斷前服用二甲雙胍與肺癌特異性死亡風(fēng)險顯著降低21%有關(guān)；特別是在局部肺鱗癌患者中，肺癌特異性死亡風(fēng)險降低更明顯，達(dá)33%。

在所有患者中，診斷后服用二甲雙胍與總死亡風(fēng)險降低13%、肺癌特異性死亡風(fēng)險顯著降低17%有關(guān)；肺鱗癌患者，肺癌特異性死亡風(fēng)險降低25%；局部肺癌患者，肺癌特異性死亡風(fēng)險降低26%；局部肺鱗癌患者，總死亡風(fēng)險和肺癌特異性死亡風(fēng)險分別降低30%和43%。

進(jìn)一步分析顯示，在所有肺癌患者中，包括肺腺癌和肺鱗癌患者，以及局部和轉(zhuǎn)移性肺癌患者，二甲雙胍與死亡率改善的關(guān)聯(lián)都存在劑量反應(yīng)關(guān)系。

在論文討論部分，研究團隊指出，臨床前試驗為這些發(fā)現(xiàn)提供了潛在解釋：二甲雙胍可能通過改變腫瘤細(xì)胞能量代謝、抑制蛋白質(zhì)合成、擾亂細(xì)胞周期、降低血液胰島素水平、改善血糖控制和免疫系統(tǒng)，破壞癌癥干細(xì)胞并減少炎癥反應(yīng)等機制來發(fā)揮其抗癌活性。

這項研究的大規(guī)模、數(shù)據(jù)完整和可靠性、選取肺癌特異性生存期作為指標(biāo)，以及統(tǒng)計上對混雜因素的調(diào)整都相對保證了結(jié)果的穩(wěn)健。但同時，研究也有一定的局限性，比如二甲雙胍?guī)缀踔挥糜谔悄虿』颊?，因此難以排除糖尿病與肺癌的潛在相互作用，研究也未評估合并癥和化療的影響，盡管通過生存指標(biāo)和分期的選取平衡了影響……因此，仍需前瞻性隨機臨床試驗來確定這種作用。

我們期待看到經(jīng)典老藥“跨界”造福更多患者，也希望二甲雙胍在抗癌領(lǐng)域積累更多證據(jù)，早日得到更清晰的答案。

參考資料

[1] Brancher, S., et al., (2020). Metformin use and lung cancer survival: a population-based study in Norway. Br J Cancer, DOI: https://doi.org/10.1038/s41416-020-01186-9