對(duì)于大多數(shù)癌癥患者來說，一旦癌癥轉(zhuǎn)移，即便是最好的抗癌藥物也無法將他們的生命延長(zhǎng)多久。然而，在癌癥患者中有一些“幸運(yùn)兒”，他們身體中的多個(gè)腫瘤在接受治療后消失了，而且他們能夠健康生活很多年。這些患者被稱為癌癥超級(jí)應(yīng)答者（exceptional responders）。那么，是什么原因?qū)е滤麄凅w內(nèi)的腫瘤“神奇”消失，對(duì)他們的研究又能夠?yàn)殚_發(fā)未來的抗癌療法帶來什么洞見？日前，由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）學(xué)者領(lǐng)銜的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)對(duì)111名超級(jí)應(yīng)答者進(jìn)行了研究。在其中26名患者身上，研究人員發(fā)現(xiàn)了可能解釋腫瘤消失機(jī)制的線索。這項(xiàng)研究近期發(fā)布在Cancer Cell上。

這項(xiàng)由NCI牽頭發(fā)起的研究起始于2014年，研究人員收集了超級(jí)應(yīng)答者的病例信息并且利用多種技術(shù)平臺(tái)對(duì)他們的腫瘤和其它細(xì)胞的基因組進(jìn)行了分析。根據(jù)NCI的定義，這些超級(jí)應(yīng)答者的腫瘤在接受特定治療后縮小或完全消失，而這種治療通常在臨床試驗(yàn)中只對(duì)少于10%的患者產(chǎn)生效果?；蛘哌@些患者的緩解持續(xù)時(shí)間是典型患者的3倍以上。

通過使用多種手段分析患者的DNA突變，RNA表達(dá)水平，DNA拷貝數(shù)目變化，DNA甲基化狀態(tài)的改變，以及對(duì)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)在26名患者中，多種機(jī)制可以介導(dǎo)超級(jí)應(yīng)答的發(fā)生，其中包括特定基因變異以及免疫細(xì)胞行為的變化。

DNA損傷修復(fù)機(jī)制失常

不少超級(jí)應(yīng)答者的腫瘤中攜帶的基因突變導(dǎo)致細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)機(jī)制缺失，這讓腫瘤細(xì)胞對(duì)損傷DNA的化療藥物尤其敏感。一名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在接受手術(shù)、放療、局部化療之后疾病再度復(fù)發(fā)時(shí)，接受了名為替莫唑胺（temozolomide）的DNA甲基化劑的治療。這名患者隨后生存時(shí)間超過10年。對(duì)他的腫瘤基因組的分析發(fā)現(xiàn)兩條互補(bǔ)的修復(fù)DNA損傷的信號(hào)通路因?yàn)榛蛲蛔兌С！?

有趣的是這項(xiàng)研究中的另一名結(jié)腸癌患者在接受替莫唑胺和一款在研新藥的聯(lián)合治療后緩解期長(zhǎng)達(dá)接近四年，他的腫瘤中雖然只有一條修復(fù)DNA損傷的信號(hào)通路因?yàn)榛蛲蛔兌С?，但是接受的在研療法成功抑制了另一條DNA損傷修復(fù)通路。研究人員表示，這一結(jié)果顯示對(duì)于某些患者來說，使用組合療法來阻斷不同的DNA修復(fù)信號(hào)通路可能是一個(gè)有效的策略。

在6位對(duì)含鉑化療產(chǎn)生超級(jí)應(yīng)答的患者中，研究人員發(fā)現(xiàn)BRCA1，BRCA2，或PALB2基因上出現(xiàn)突變。這些基因突變?cè)趶牧硪粋€(gè)方面證明了靶向DNA損傷修復(fù)機(jī)制的潛力。

▲多種機(jī)制介導(dǎo)超級(jí)應(yīng)答，包括DNA損傷修復(fù)通路和免疫系統(tǒng)的介入（圖片來源：參考資料[3]）

腫瘤微環(huán)境中特定免疫細(xì)胞的出現(xiàn)

癌癥免疫療法已經(jīng)成為癌癥治療的主要支柱之一。而在這項(xiàng)研究中，研究人員也發(fā)現(xiàn)，多位超級(jí)應(yīng)答者的腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞數(shù)目與普通患者不一樣。與癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）中的樣本相比，多位超級(jí)應(yīng)答者腫瘤微環(huán)境中的B淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的數(shù)目顯著增加。顯示免疫系統(tǒng)的參與可能是產(chǎn)生超級(jí)應(yīng)答的原因之一。

▲超級(jí)應(yīng)答者（ER）腫瘤微環(huán)境中的B細(xì)胞和激活的自然殺傷細(xì)胞（NK）的數(shù)目高于對(duì)照組（TCGA）（圖片來源：參考資料[3]）

“我們的發(fā)現(xiàn)證明對(duì)患者腫瘤進(jìn)行分子生物學(xué)檢測(cè)的重要性，”這項(xiàng)研究的通訊作者，NCI的Louis M. Staudt博士說，“對(duì)腫瘤進(jìn)行分子生物學(xué)檢測(cè)能夠提供給我們?cè)陲@微鏡下觀察組織切片無法提供的信息?！?

“這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究表明，對(duì)超級(jí)應(yīng)答者的研究不但是可行的，而且能夠幫助我們從他們身上獲得盡可能多的信息。”這一研究的另一名資深作者，NCI的S. Percy Ivy博士補(bǔ)充道。

目前，北美、歐洲和澳大利亞的研究人員也在進(jìn)行類似的超級(jí)應(yīng)答者研究項(xiàng)目，NCI的研究人員希望能夠?qū)⑦@些研究的數(shù)據(jù)匯集起來進(jìn)行分析。Staudt博士希望能夠進(jìn)行包含至少1000名患者的研究。“仍然有很多謎題等待解答，”他說，“我認(rèn)為超級(jí)應(yīng)答者能夠給我們提供洞見。”

參考資料:

[1] ‘Exceptional’ cancer patients yield clues to better drug treatments. Retrieved November 29, 2020, from https://www.sciencemag.org/news/2020/11/study-111-exceptional-cancer-patients-yields-clues-better-drug-treatments

[2] Study of “exceptional responders” yields clues to cancer and potential treatments. Retrieved November 29, 2020, from https://www.nih.gov/news-events/news-releases/study-exceptional-responders-yields-clues-cancer-potential-treatments

[3] Wheeler et al., (2020). Molecular Features of Cancers Exhibiting Exceptional Responses to Treatment. Cancer Cell, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.10.015