糖尿病是一種古老的疾病，《皇帝內(nèi)經(jīng)》中即有記載，中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)稱之為“消渴病”，坊間也稱為“富貴病”。目前全世界糖尿病病人有4.63億人左右，并且以驚人的速度遞增，中國糖尿病病人約為1.164億人，患病人數(shù)位居世界第一。

這是一種因胰島素絕對或相對不足，或者靶細(xì)胞對胰島素敏感性降低引起的以糖代謝紊亂為主的慢性綜合性疾病，其中2型糖尿病的發(fā)生是外周胰島素抵抗和β細(xì)胞功能缺陷共同作用的結(jié)果。近十年研究最熱的小分子口服降糖藥主要有兩類，即DPP-IV抑制劑(格列汀類藥物)與SGLT2抑制劑(格列凈類藥物)。本文筆者將就恩格列凈的發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化過程做一個(gè)簡單的介紹。

恩格列凈最初由勃林格殷格翰研發(fā)，后期和禮來聯(lián)合開發(fā)，于2014年5月22日首先獲得歐洲藥物管理局(EMA)批準(zhǔn)上市，2014年8月1日獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，2014年12月26日獲日本藥品與醫(yī)療器械管理局(PMDA)批準(zhǔn)上市，2017年9月21日獲CFDA批準(zhǔn)在中國上市，商品名為Jardiance®。

銷售額方面，據(jù)2019年年報(bào)統(tǒng)計(jì)，恩格列凈的全球銷售額已達(dá)到33.54億美元；且與恩格列凈組成復(fù)方制劑。2015年勃林格殷格翰公司獲批上市的“恩格列凈/鹽酸二甲雙胍”、“恩格列凈/利格列汀”，亦有不錯(cuò)的市場表現(xiàn)；在此基礎(chǔ)上，勃林格殷格翰于2020年繼續(xù)上市復(fù)方產(chǎn)品“恩格列凈/利格列汀/二甲雙胍”。

其結(jié)構(gòu)式和3D模型如下:

恩格列凈開發(fā)過程中，比較有優(yōu)勢，因?yàn)樗耙呀?jīng)有六個(gè)類似的藥物上市了，當(dāng)然同時(shí)也面臨開發(fā)空間窄小，突破專利難度大的不利因數(shù)。勃林格殷格翰的研究人員先是將圖1通式的結(jié)構(gòu)作為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，對R1—R7進(jìn)行了大量的官能團(tuán)衍生化。

圖1 先導(dǎo)結(jié)構(gòu)

R1，R2主要為H,F,Br,I,1-4碳的烷基，2-4碳的烯基，3-7碳的環(huán)烷基，氰基，甲氧基，取代甲氧基等等；

R3，R4，R5主要為H，F(xiàn)，Br，I,氰基，硝基，1-3碳的烷基，1-3碳的烷氧基，有鹵素取代的1-3碳的烷氧基等等；

R6，R7a，R7b，R7c主要為H，1-8碳的烷基羰基，1-8碳的烷基氧羰基，芳甲?；?，芳基1-3碳的烷基羰基等等。

通過合成大量的分子和分子活性測試，最終發(fā)現(xiàn)圖2通式都具有良好的活性，并且對R8繼續(xù)進(jìn)行大量的衍生化。

圖2 初步優(yōu)化后的通式

部分優(yōu)化分子如圖3所示，又合成相對少量的分子進(jìn)行活性測試，最終發(fā)現(xiàn)化合物5，即恩格列凈的發(fā)現(xiàn)。

圖3 部分優(yōu)化分子

接著研究人員又研究了該化合物的合成路線。合成路線1(圖4)，以5-溴-2-氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過酰氯化、付克?；?、還原、脫保護(hù)、上保護(hù)等步驟合成了恩格列凈。

圖4 合成路線1

合成路線二(圖5)，以2-氯-5碘苯甲酸為起始原料，經(jīng)過酰氯化、付克?；?，取代，還原等步驟合成了恩格列凈。

圖5 合成路線二

當(dāng)然，路線一用到了丁基鋰試劑和低溫條件，條件苛刻；路線二用溫和的格式試劑代替丁基鋰，溫度也不需要控制到-78度那么低，得到lll.1后直接使用三乙基氯硅烷還原重結(jié)晶即可得到高純度的恩格列凈，該方法已經(jīng)可以百千克級別的生產(chǎn)。當(dāng)然，更好的路線永遠(yuǎn)在路上。

參考文獻(xiàn)：

1. SGLT2抑制劑類糖尿病藥物合成路線匯總，藥渡；

2. 中國新藥雜志，2016年，第25卷，第6期；

3. US7579449B2；

4. WO2006120208A1；

5. WO2011039107A1。