杜氏肌營養(yǎng)不良，是一種X染色體罕見病，以神經(jīng)肌肉退行性病變?yōu)樘卣鳎⒆罱K會(huì)因心肺功能衰竭而死亡。由于其罕見病的特征，全球該領(lǐng)域孤兒藥的開發(fā)相對(duì)不多。但近5年，相繼有3款新藥獲批上市，為患者提供了更多的臨床用藥選擇。同時(shí)，其他多種治療手段均在臨床試驗(yàn)各階段當(dāng)中，為疾病的治療和治愈點(diǎn)燃了希望。

杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）疾病介紹

杜氏肌營養(yǎng)不良(DMD)，是一種X染色體隱性遺傳疾病，以神經(jīng)肌肉退行性病變?yōu)樘卣?。該病通常由抗肌萎縮蛋白基因突變引起，并由此導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白功能缺失。DMD多見于兒童，在男性新生兒中占1/3500～1/4000，而女性常為攜帶者，極少發(fā)病。

DMD患兒通常在3～5歲開始出現(xiàn)癥狀，包括運(yùn)動(dòng)遲緩、步態(tài)異常、站立困難及易跌倒等，少數(shù)患者還可表現(xiàn)出語言發(fā)育遲緩或全面性發(fā)育落后；DMD患者首先出現(xiàn)上肢近端和軀干肌無力，隨后累及上肢及遠(yuǎn)端肌肉群。對(duì)患兒的體格檢查可發(fā)現(xiàn)蹣跚步態(tài)、腓腸肌肥大及Gowers征陽性。由于肌肉呈進(jìn)行性破壞，如未治療，患兒在11～12歲即需依賴輪椅，20歲之前可能因心肺功能衰竭而死亡。

圖1.1 杜氏肌營養(yǎng)不良流行病特點(diǎn)

（圖片來源：https://www.duchenne.com/about-duchenne）

DMD現(xiàn)有治療手段

對(duì)于DMD的治療，目前尚未有治愈的手段。臨床主要通過藥物治療、物理治療、基因治療、以及干細(xì)胞治療的手段對(duì)疾病進(jìn)行控制。

如藥物治療方面，臨床使用較多的仍為激素。激素是目前被認(rèn)為可以減慢DMD患者肌力和運(yùn)動(dòng)功能衰退的唯一藥物，長期服用糖皮質(zhì)激素能明顯延緩患者的病情進(jìn)展。其主要的作用機(jī)制是通過抑制NF-κB通路來抑制炎癥，并激活鈣調(diào)磷酸酶通路來抑制肌壞死。PS：臨床使用較多的為強(qiáng)的松和強(qiáng)的松龍。

物理治療方面，運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練以及應(yīng)用矯形支具可以刺激DMD患者肌肉蛋白的合成，延緩呼吸衰竭，以及防止關(guān)節(jié)攣縮。而基因療法和干細(xì)胞療法，是近年來DMD治療的重要開發(fā)方向，但目前仍處于臨床階段；基因療法，是在DMD患者基因組中插入外源的DMD基因，表達(dá)出有功能的Dystrophin蛋白，以緩解患者癥狀的方法；干細(xì)胞療法，是將自體或同種異體干細(xì)胞移植到DMD患者體內(nèi)，使其分化成肌細(xì)胞并表達(dá)肌萎縮蛋白，從而治療患者。

近年獲批上市的小分子藥物

由于是孤兒藥品種，該領(lǐng)域藥物的開發(fā)相對(duì)較為遲滯，但近5年即獲批了3個(gè)新藥品種，尤其是2019/2020年，相繼有品種獲批，為患者提供了更多的臨床藥物選擇。開發(fā)公司方面，日本的武田制藥、新藥株式會(huì)社均有產(chǎn)品產(chǎn)出；而Sarepta Therapeutics Inc則是集中火力于該領(lǐng)域的品種開發(fā)。詳情見下表。

表3.1 近年全球獲批上市的DMD治療藥物

· Viltolarsen（2020）

一種反義寡核苷酸，由日本新藥株式會(huì)社開發(fā)，可以靶向肌營養(yǎng)不良蛋白前體mRNA。臨床數(shù)據(jù)顯示：招募的16名4-10歲的可接受外顯子跳躍53療法的DMD患者，為期20~24周，viltolarsen治療與平均抗肌萎縮蛋白表達(dá)的顯著增加相關(guān)；40 mg/kg/wk組和80 mg/kg/wk組在試驗(yàn)前的抗萎縮蛋白平均基線水平為0.3%和0.6%，相比之下試驗(yàn)后抗肌萎縮蛋白的平均水平分別為5.7%和5.9%。2020年3月獲PMDA批準(zhǔn)上市，8月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良。

· Golodirsen（2019）

一種二氨基磷酸酯嗎啉代寡聚體（PMO）亞類的反義寡核苷酸，由Sarepta Therapeutics研發(fā)，靶向結(jié)合肌營養(yǎng)不良蛋白前體mRNA。臨床試驗(yàn)顯示，在確認(rèn)適合外顯子53跳躍療法的25名DMD男孩患者中，評(píng)估了Golodirsen的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、以及抗肌萎縮蛋白的表達(dá)狀況。Golodirsen達(dá)到了所有生物學(xué)終點(diǎn)，包括正確完成外顯子跳躍的RNA的轉(zhuǎn)錄、抗肌萎縮蛋白的表達(dá)量及肌肉強(qiáng)度的增加。2019年12月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良。

· Eteplirsen（2016）

一種嗎啉代反義寡核苷酸，可與抗肌萎縮蛋白的51外顯子的前體mRNA結(jié)合；由AVI BioPharma（即上述的Sarepta Therapeutics）研發(fā)。臨床顯示，在具有可評(píng)估結(jié)果的12名患者中，治療前肌營養(yǎng)不良蛋白水平在健康受試者中為肌營養(yǎng)不良蛋白水平的0.16％±0.12％，在用Eteplirsen治療48周后為0.44％±0.43％。據(jù)此FDA認(rèn)為，數(shù)據(jù)顯示在抗肌萎縮蛋白的增加是合理的，可能預(yù)測部分51外顯子丟失的抗肌萎縮蛋白基因突變DMD患者能夠獲得臨床獲益。2016年9月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療確診為發(fā)生51外顯子跳躍基因突變的杜氏肌營養(yǎng)不良癥的患者。

DMD市場前景

由于是孤兒藥品種，市場份額一直是這類藥物開發(fā)的痛點(diǎn)。DMD直接相關(guān)的藥物主要為如上所述的地夫可特、艾地苯醌、阿塔魯倫、依特立生、Golodirsen、維托拉生。

其中，地夫可特上市時(shí)間較早，但2019年的全球銷售額也僅為1億美元；阿塔魯倫2017/2018年的全球銷售額為1.4~1.8億美元；依特立生雖然2016年上市，但2017年的全球銷售額即＞1億美元，而2018~2019年的全球銷售額即達(dá)到了3~4億美元，相對(duì)較好；2019/2020年上市的兩款新藥，上市時(shí)間較短，暫不進(jìn)行對(duì)比比較。而由上不難發(fā)現(xiàn)，DMD當(dāng)前的藥物市場份額并不廣闊，還很難吸引更多的新藥開發(fā)公司。

國內(nèi)DMD新藥開發(fā)情況

國內(nèi)投入到DMD新藥開發(fā)的公司，相對(duì)很少。深圳市北科生物科技有限公司開發(fā)的一種源自臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）的干細(xì)胞療法，當(dāng)前已處于臨床階段，其中包含DMD適應(yīng)癥。琺博進(jìn)（中國）開發(fā)的一種靶向于CTGF的全人源化單克隆抗體Pamrevlumab，主要用于胰腺癌和特發(fā)性肺纖維化，同時(shí)開展了DMD的臨床試驗(yàn)。由此不難看出，目前國內(nèi)針對(duì)DMD藥物開發(fā)的公司即無處于頭部的國內(nèi)大型制藥公司，也無近年發(fā)展極快的創(chuàng)新型生物制藥公司，就國內(nèi)新藥開發(fā)而言，DMD新藥的產(chǎn)出，還需要一段時(shí)間。

參考資料：

1.https://www.duchenne.com

2.https://www.sarepta.com/

3.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/206488s009lbl.pdf

4.https://www.fibrogen.com/about-us/fibrogen-china/

5.http://www.pharmacodia.com/

6.http://www.beike.cc/

7.http://www.cnki.net/

8.相關(guān)公司官網(wǎng)信息