阿爾茨海默癥（AD）和額顳葉癡呆（FTD）等神經(jīng)退行性疾病是導(dǎo)致老年患者癡呆的主要原因，這些疾病仍然缺乏有效的療法。已有研究表明，表觀遺傳失調(diào)可能導(dǎo)致大腦認知區(qū)域基因表達發(fā)生改變。因此，恢復(fù)表觀遺傳穩(wěn)態(tài)可能有利于這類疾病的治療。

12月9日，在Science Advances上發(fā)表的一篇新研究中，來自美國紐約州立大學(xué)布法羅分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，抑制某些與異?；蜣D(zhuǎn)錄有關(guān)的酶可以恢復(fù)阿爾茨海默癥相關(guān)的記憶喪失，這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)阿爾茨海默癥的新療法帶來了希望。

來源：Science Advances

首先，研究人員檢查了阿爾茨海默癥患者死后組織和小鼠模型中與基因激活或沉默相關(guān)的組蛋白甲基化標記的變化。他們發(fā)現(xiàn)，組蛋白H3K4me3及其催化酶SET1/MLL HMT（甲基轉(zhuǎn)移酶）的表達在前額葉皮層（PFC）中顯著升高。前額葉皮層是具有高級“執(zhí)行”功能的指揮中心，也是阿爾茨海默癥和額顳葉癡呆受損的關(guān)鍵大腦區(qū)域。

前額葉皮層中H3K4me3及其催化酶的水平顯著升高（來源：Science Advances）

接著，在阿爾茨海默癥小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，SET1/MLL HMT抑制劑WDR5-0103的全身給藥可使小鼠H3K4me3的水平顯著降低，記憶相關(guān)行為發(fā)生顯著改善，同時，小鼠的記憶力缺陷被逆轉(zhuǎn)。而這種治療后認知功能障礙的減輕與前額葉皮層中谷氨酸能突觸的功能和受體表達改善有關(guān)。

WDR5-0103的使用可改善阿爾茨海默癥小鼠的認知缺陷（來源：Science Advances）

進一步分析顯示，在阿爾茨海默癥小鼠接受WDR5-0103治療后，前額葉皮層中的表達上調(diào)被逆轉(zhuǎn)的基因中，許多在它們的啟動子處H3K4me3富集增加。排名最靠前的基因是編碼血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1的Sgk1，而且Sgk1在阿爾茨海默癥患者的前額葉皮層中也顯著升高。

阿爾茨海默癥小鼠中表達上調(diào)和H3K4me3占有率增加最高的基因（來源：Science Advances）

研究人員給予了小鼠Sgk1特異性抑制劑GSK650394，并觀察到高磷酸化tau蛋白水平顯著降低，前額葉皮層谷氨酸能突觸的功能發(fā)生恢復(fù)，AD小鼠的記憶障礙也得到了改善。

抑制Sgk1上調(diào)可降低tau過度磷酸化并恢復(fù)谷氨酸能突觸受體表達（來源：Science Advances）

總的來說，這些結(jié)果揭示了組蛋白甲基化在阿爾茨海默癥病理生理中的新作用，同時也為阿爾茨海默癥及tau蛋白相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病帶來了一種有希望的治療策略。

參考資料：

Qing C., Wei W., Jamal B. W. et al. Targeting histone K4 trimethylation for treatment of cognitive and synaptic deficits in mouse models of Alzheimer’s disease. Science Advances (2020)