肝癌全球發(fā)病率位居癌癥發(fā)病率第七位，死亡率位居第二位，5年生存率僅為18%，是全球性重大公共衛(wèi)生問題。肝細胞癌占肝癌發(fā)病率的90%，且表現(xiàn)為高耐藥性。多靶點激酶抑制劑（TKI）索拉非尼是FDA批準(zhǔn)的首個肝細胞癌靶向藥物，該藥物雖然可以使患者中位生存期延長2-3個月，但越來越多的研究顯示，真正獲益的肝癌患者僅為少部分。由于耐藥性的出現(xiàn)，多數(shù)患者會在6個月內(nèi)出現(xiàn)索拉非尼難治。因此，耐藥機制的揭示和新療法的需求迫在眉睫。

圖一 小檗胺與索拉非尼聯(lián)用

目前，對抗索拉非尼耐藥的方式主要有兩種：一是選擇其他藥物做為二線治療，例如瑞格非尼（regorafenib）就是在索拉非尼使用出現(xiàn)耐藥后用于肝細胞癌的二線治療藥物；二是通過其他藥物與索拉非尼聯(lián)用來增強索拉非尼的療效，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，天然藥物小檗胺與索拉非尼聯(lián)用，可增強索拉非尼對腫瘤生長抑制和促凋亡的作用。

圖二 細胞抑制實驗

如圖二所示，小檗胺與索拉非尼聯(lián)用可顯著增強索拉非尼對肝癌細胞（PRF-PLC-5, HCC-Lm3）的抑制作用，其中，對PRF-PLC-5，索拉非尼（SORA）單用IC50為14.52μM，而索拉非尼與小檗胺聯(lián)用（SORA+BBM）IC50為7.537μM；對于肝癌細胞HCC-Lm3，索拉非尼（SORA）單用IC50為21.29μM，而索拉非尼與小檗胺聯(lián)用（SORA+BBM）IC50為8.442μM。但對正常肝細胞（HL-7702）的毒性作用，聯(lián)用與索拉非尼單用毒性相當(dāng)，顯示出了聯(lián)用同樣具備較好的安全性。

圖三 細胞周期作用相關(guān)實驗

進一步的細胞周期作用相關(guān)實驗顯示，小檗胺可通過Cyclin D1、Cdk4、Cdk6等蛋白調(diào)節(jié)細胞周期，讓癌癥細胞更多地處于G0/G1期。

圖四 細胞凋亡相關(guān)實驗

細胞凋亡相關(guān)實驗顯示（圖四），小檗胺具有顯著的促凋亡活性。

圖五 通路相關(guān)實驗

作為致癌性酪氨酸激酶受體(RTKs)的下游分子，STAT3在多種實體腫瘤中高表達，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著非常重要作用。且有諸多研究表明，STAT3信號的激活與多種靶向治療耐藥性的出現(xiàn)密切相關(guān)，如 EGFR抑制劑erlotinib和血管生成抑制劑索拉非尼。有研究顯示，小檗胺可以通過抑制STAT3信號傳導(dǎo)來提升胰 腺癌細胞對吉非替尼的敏感性?；诖耍芯咳藛T進一步探索了小檗胺是否可以通過作用于STAT3，來提高索拉非尼對癌細胞的敏感性。

如圖五所示，研究人員通過免疫印跡實驗來驗證小檗胺對肝癌細胞中STAT3的抑制活性。結(jié)果顯示，小檗胺可以劑量依賴性地抑制IL-6介導(dǎo)的STAT3酪氨酸705位磷酸化，且可以減少STAT3核轉(zhuǎn)移。同時，小檗胺也可有效下調(diào)肝癌細胞中STAT3酪氨酸705位的基礎(chǔ)磷酸化。進一步的研究證實，小檗胺可以通過STAT3的靶向作用，增強索拉非尼對肝癌細胞的敏感性。

由此可見，小檗胺與索拉非尼聯(lián)用有著非常廣闊的應(yīng)用前景。小檗胺可以通過調(diào)節(jié)細胞周期、促進腫瘤細胞凋亡、以及STAT3靶向作用，增強索拉非尼對肝癌細胞的敏感性，這對解決索拉非尼耐藥問題至關(guān)重要。

*文中圖片出自參考文獻1

參考文獻：

1. Berbamine (BBM), a Natural STAT3 Inhibitor, Synergistically Enhances the Antigrowth and Proapoptotic Effects of Sorafenib on Hepatocellular Carcinoma Cells，2020；

2. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries；

3. Phloretin attenuates STAT-3 activity and overcomes sorafenib resistance targeting SHP-1-mediated inhibition of STAT3 and Akt/VEGFR2 pathway in hepatocellular carcinoma. 2019.