線粒體是細胞的動力工廠，它通過呼吸作用分解有機物,將有機物中儲存的化學能釋放出來供細胞利用?？焖俜至训陌┘毎枰罅康哪芰?，必須不斷制造新的線粒體才能生長。

先前已有靶向線粒體進行癌癥治療的研究，主要集中在線粒體功能的急性抑制上。因為線粒體對正常組織的功能發(fā)揮也十分關鍵，所有這種治療策略往往會導致嚴重的副作用。

12月16日，Nature的一篇最新研究中，瑞典Karolinska學院的研究人員開發(fā)了新型的靶向線粒體DNA（mtDNA）的抑制劑，用以替代此前“兩敗俱傷”的線粒體抑制方法。這種抑制劑能阻止癌細胞的增殖，減少小鼠腫瘤生長，但不會對健康細胞產生顯著影響。

來源：Nature

具體來說，研究人員設計了具有高度選擇性的變構抑制劑IMT1和IMT1B，IMT1B是IMT1的改良版。在體外實驗中，這兩種抑制劑均能顯著抑制人類線粒體RNA聚合酶（POLRMT）的催化活性。通過改變POLRMT的構象，影響底物的結合和轉錄，從而損害mtDNA的表達，影響新線粒體的形成。

兩種非競爭性抑制劑IMT1和IMT1B（來源：Nature）

IMT1和IMT1B劑量依賴性地降低線粒體轉錄物的水平，導致線粒體逐步耗竭（來源：Nature）

為了測試IMT是否有抗腫瘤作用，研究人員使用IMT1B口服治療異種移植模型小鼠4周，小鼠對藥物表現(xiàn)出良好的耐受性，沒有觀察到急性或慢性肝或腎毒性的跡象，而且抑制劑能特異性地影響腫瘤細胞的增殖。重要的是，骨骼肌、肝臟或心臟等組織中的健康細胞能在相當長的時間內不受影響。

IMT以劑量依賴性方式抑制體內腫瘤生長和線粒體基因表達（來源：Nature）

在研究新型抑制劑的作用機制時，研究人員觀察到，使用抑制劑后，癌細胞會處于嚴重的能量和營養(yǎng)物質消耗狀態(tài)。必要細胞組成成分的損失得不到補償，這導致腫瘤的生長減少，最終導致細胞死亡。

IMT特異性抑制癌細胞的增殖（來源：Nature）

此外，研究人員也觀察到，IMT會導致快速分裂的HeLa細胞中mtDNA的耗竭，而且此前的遺傳實驗表明，有絲分裂后的組織可以耐受很長時間mtDNA表達的喪失。這些結果突出了mtDNA表達對于快速分裂的細胞的重要性，并解釋了為什么mtDNA基因表達的阻斷可以有實質性的抗腫瘤效果，而不影響正常組織。

總的來說，以上結果表明，IMT是靶向POLRMT的有效且高度特異性的變構抑制劑，在臨床前模型中顯示出對癌癥治療的有效作用將推動其在人類癌癥中的開發(fā)應用。

"這些發(fā)現(xiàn)非常有前景，但在考慮用于人類之前，還需要進一步的開發(fā)。"論文通訊作者Nils-G?ran Larsson教授總結道。

參考資料：

1# Bonekamp, N.A., Peter, B., Hillen, H. S. et al. Small-molecule inhibitors of human mitochondrial DNA transcription. Nature (2020)

2# Ny princip f?r cancer behandling visar lovande effekt（來源：瑞典Karolinska學院）