作為針對癌癥潛在遺傳原因精準(zhǔn)治療的范例，多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑的開發(fā)跨越了多種癌癥類型，最顯著的是用于攜帶BRCA突變的卵巢癌和乳腺癌患者，對于其它癌癥以及非腫瘤疾病也顯示出了治療潛力。

圖1.在BRCA1/2突變的不同癌癥類型評價PARP抑制劑的III期試驗的PFS和OS結(jié)果

約有5%的乳腺癌患者與BRCA1/2基因胚系突變相關(guān)（BRCA1基因3%，BRCA2基因2%），BRCA1突變導(dǎo)致的乳腺癌大部分為三陰性乳腺癌（70%），而BRCA2突變更可能導(dǎo)致雌激素受體陽性乳腺癌（70%），且該突變更易發(fā)生在有乳腺癌家族史、年輕及三陰性乳腺癌患者中。

2018年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奧拉帕利成為首個治療攜帶BRCA1/2突變、HER2陰性晚期乳腺癌（ABC）患者的PARP抑制劑。今年，另兩項在攜帶BRCA1/2突變晚期乳腺癌患者中評價PARP抑制劑療效的III期研究結(jié)果帶來了新的治療選擇，但仍存在一些懸而未決的問題。

奧拉帕利：OlympiAD研究

奧拉帕利（Olaparib）的批準(zhǔn)是基于III期研究OlympiAD的數(shù)據(jù)。在該研究中，攜帶生殖系BRCA1/2突變的女性被隨機(jī)分配接受奧拉帕利或醫(yī)生選擇的化療藥物（艾立布林、卡培他濱或長春瑞濱）。該試驗納入了既往接受過≤2線化療（包括新輔助、輔助化療）、既往接受過蒽環(huán)類藥物和紫杉烷，以及雌激素受體陽性(ER+)、接受過≥1線內(nèi)分泌治療的晚期患者。排除了（新）輔助鉑類藥物治療后12個月內(nèi)或鉑類藥物治療期間發(fā)生疾病進(jìn)展的患者。

來源：NextMed數(shù)據(jù)庫

結(jié)果顯示，奧拉帕利的總緩解率(ORR)、中位無進(jìn)展生存期(PFS)和毒性特征均優(yōu)于化療。在意向治療(ITT)人群中未證實(shí)總生存期(OS)的顯著差異，但結(jié)果有利于奧拉帕利。然而，預(yù)先計劃的分層亞組分析顯示，接受奧拉帕利作為一線治療的患者OS獲益達(dá)22.6個月，而化療組為14.7個月(HR 0.51，95%CI 0.29–0.90)。值得注意的是，奧拉帕利組和化療組分別有29%和42%的患者接受后續(xù)鉑類治療，0.5%和8%的患者接受后續(xù)PARP抑制劑治療。

他拉唑帕尼：EMBRACA研究

EMBRACA研究是一項開放，隨機(jī)，全球的III期研究，旨在對比PARP抑制劑他拉唑帕尼（Talazoparib）和單藥化療（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱或長春瑞濱）治療攜帶胚系BRCA1/2突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌的療效和安全性?；诖隧椦芯?，他拉唑帕尼成為第二個獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于晚期乳腺癌的PARP抑制劑。

該試驗納入了既往接受≤3線化療（包括新輔助、輔助化療）和蒽環(huán)類和/或紫杉烷治療的ABC患者。排除了在（新）輔助鉑類藥物治療后6個月內(nèi)或在鉑類藥物治療期間發(fā)生疾病進(jìn)展的患者。

來源：NextMed數(shù)據(jù)庫

結(jié)果顯示，與化療相比，他拉唑帕尼的ORR加倍，PFS更優(yōu)。最近更新的OS分析顯示，ITT人群的中位OS未見獲益。值得一提的是，在他拉唑帕尼組中，46%的患者繼續(xù)接受后續(xù)鉑類藥物治療，4.5%的患者繼續(xù)接受PARP抑制劑治療；而在對照組中，這一比例分別為42%和33%。

奧拉帕利和他拉唑帕尼的毒性特征相似，主要為血液學(xué)毒性、惡心和疲乏。在OlympiAD和EMBRACA兩項研究中，與化療相比，PARP抑制劑治療組的生活質(zhì)量(QOL)更優(yōu)，至疾病惡化時間延遲。

維利帕尼：BROCADE3研究

最近發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》雜志上的BROCADE3研究則是在攜帶胚系BRCA1/2突變的ABC患者中評價含鉑方案聯(lián)合PARP抑制劑維利帕尼的首項III期研究。

該試驗納入了既往接受過≤2線化療（包括新輔助、輔助化療）和≤1線鉑類藥物且在治療期間或完成后12個月內(nèi)無疾病進(jìn)展的ABC患者?；颊弑浑S機(jī)分配接受紫杉醇+卡鉑聯(lián)合或不聯(lián)合維利帕尼治療。疾病進(jìn)展前停止化療的患者可繼續(xù)接受單藥維利帕尼或安慰劑治療。對照組患者可在疾病進(jìn)展后接受開放標(biāo)簽的維利帕尼單藥治療。

來源：NextMed數(shù)據(jù)庫

研究顯示，維利帕尼組相比對照組顯著延長中位PFS（14.5個月 vs 12.6個月；HR 0.71；P=0.0016）。疾病緩解效應(yīng)持續(xù)存在，2年P(guān)FS為33.6%vs 19.8%，3年P(guān)FS為25.7%vs 10.7%。安全性方面，不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度顯著增加，尤其血液學(xué)毒性。維利帕尼組和對照組分別有41%和34%的患者由于不良事件在疾病進(jìn)展前中止治療，隨后接受盲態(tài)單藥治療。

在分析時，對照組44%的患者接受了后續(xù)維利帕尼治療。轉(zhuǎn)換為盲態(tài)單藥治療的最常見時間點(diǎn)是在聯(lián)合化療6個周期后。中位OS數(shù)據(jù)在數(shù)值上支持維利帕尼，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性。與安慰劑組相比，維利帕尼組的QOL未改善。

真實(shí)還是泡影？

上述三項研究無疑為PARP抑制在BRCA1/2缺陷ABC治療的應(yīng)用開辟了“一席之地”；然而，目前仍未能確定這些治療方案的生存獲益。一個主要的批評意見認(rèn)為，研究方案均未將OS設(shè)置為共同主要終點(diǎn)，大大限制了檢測OS獲益的可能性。

表：PARP抑制劑在攜帶生殖系BRCA1/2突變的ABC患者中的臨床試驗（來源：Nat Rev Clin Oncol）

此外，這些研究入組的患者，尤其是涉及單藥治療的人群，在既往治療線數(shù)方面具有異質(zhì)性，可能會稀釋任何OS獲益。在3項研究中，超過40%的患者繼續(xù)接受后續(xù)PARP抑制劑或鉑類藥物治療。

BROCADE3研究中維利帕尼組與對照組的PFS曲線

（來源：lancet oncol）

在解釋BROCADE3研究中PFS曲線的晚期分離也必須謹(jǐn)慎，有兩個關(guān)鍵原因。首先，相當(dāng)大比例停止聯(lián)合化療且無疾病進(jìn)展的患者繼續(xù)接受設(shè)盲單藥治療，因此，維利帕尼單藥治療可能驅(qū)動曲線分離。其次，2年和3年P(guān)FS并非乳腺癌OS獲益的經(jīng)驗證替代標(biāo)志物?？紤]到單藥治療研究中既往接受過多線治療的受試者比例更高，以及既往暴露于鉑類藥物的患者比例存在差異，單藥治療研究和BROCADE3之間PFS的交叉比較尤其需要謹(jǐn)慎。

最后，將這些研究納入背景分析時，必須強(qiáng)調(diào)的是，在EMBRACA和OlympiAD研究中，PARP抑制劑單藥治療的臨床療效和生活質(zhì)量均略優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，后者在治療三陰性乳腺癌(TNBC)患者時尤其重要，即便無OS獲益也是如此。在無法治愈的晚期階段，生活質(zhì)量和生存時間的平衡至關(guān)重要，治療的主要目標(biāo)是在不降低療效的情況下改善QOL。

小結(jié)

目前，對于攜帶生殖系BRCA1/2突變的TNBC，PARP抑制劑似乎是PD-L1陰性人群的首選一線治療，而PD-L1陽性人群在免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)和PARP抑制劑之間如何選擇仍有諸多爭議。對于ER +、HER2–的晚期乳腺癌患者，首選一線治療是內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑，與BRCA1/2狀態(tài)無關(guān)。

未來仍有很多懸而未決的問題，例如在BRCA1/2突變ABC患者的一/二線治療中，PARP抑制劑相比鉑類單藥治療的應(yīng)用價值。隨著CDK4/6抑制劑在ER +、HER2-晚期乳腺癌以及ICIs在PD-L1+TNBC的廣泛應(yīng)用，一線背景中的頭對頭比較將難以實(shí)施，但可以作為二線治療選擇進(jìn)一步探索。此外，有必要對這些隊列進(jìn)一步隨訪，了解暴露于PARP抑制劑后化療的潛在耐藥性以及PARP抑制劑與鉑類藥物之間的交叉耐藥性。

參考資料：

1# Paluch-Shimon S, Cardoso F. PARP inhibitors coming of age. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Nov 25.

2# Grinda T, Delaloge S. Survival benefits of PARP inhibitors in advanced breast cancer: a mirage? Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1432-1434.