眾所周知，在諸如動(dòng)脈粥樣硬化等疾病中，膽固醇在血管中的沉積是有害的，類(lèi)似的問(wèn)題同樣也發(fā)生在諸如多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)性疾病中，在這種疾病中，富含膽固醇的髓鞘在再生過(guò)程中會(huì)發(fā)生缺陷，吞噬細(xì)胞從有缺陷的髓鞘中回收膽固醇的正常功能會(huì)受到損傷，進(jìn)而導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生，這些細(xì)胞實(shí)際上會(huì)因膽固醇過(guò)多而發(fā)生窒息。截至目前為止，研究人員并不清楚到底是什么樣的機(jī)制阻斷了吞噬細(xì)胞對(duì)膽固醇的再次吸收。近日，一篇刊登在國(guó)際雜志Nature Neuroscience上題為“Microglia facilitate repair of demyelinated lesions via post-squalene sterol synthesis”的研究報(bào)告中，來(lái)自馬克斯普朗克研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，吞噬細(xì)胞中膽固醇的合成在這一循環(huán)工程中扮演著非常重要的角色，膽固醇合成的藥理學(xué)支持或能改進(jìn)小鼠大腦病變部位的再生過(guò)程，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)或能幫助科學(xué)家們改變治療諸如多發(fā)性硬化癥等髓磷脂疾病的治療手段。

就好像一串珠子一樣，富含膽固醇和脂質(zhì)的髓鞘會(huì)覆蓋在神經(jīng)纖維上并在神經(jīng)纖維上保持絕緣，從而就能隔絕并有效傳遞沖動(dòng)。我們都知道，一串珠子會(huì)發(fā)生斷裂，但只有這些貴重的珠子不能重復(fù)使用、并損壞吸塵器且永久停留在地板上時(shí)才有引發(fā)一系列問(wèn)題。這種情況普遍存在于慢性腦部病變中，即髓鞘會(huì)永久性地消失，而與巨噬細(xì)胞密切相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞則是大腦中的清道夫細(xì)胞，就像上面所提及的吸塵器一樣。

在人的一生中，單一的髓鞘會(huì)被替換，在正常的再生過(guò)程中，清道夫細(xì)胞會(huì)攝入來(lái)自缺陷髓鞘的膽固醇和其它脂質(zhì)以便其能被回收并用于修復(fù)組織，這種高效的修復(fù)機(jī)制可能會(huì)一直發(fā)生在健康的個(gè)體中。

促進(jìn)膽固醇的合成會(huì)支持膽固醇的循環(huán)再利用

文章中，研究者Saher及其同事調(diào)查了在生理學(xué)和病理學(xué)狀況下膽固醇和其它脂質(zhì)在機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)中所扮演的關(guān)鍵角色，通過(guò)進(jìn)行聯(lián)合研究，研究人員調(diào)查了在髓鞘再生過(guò)程中，大腦中多種細(xì)胞類(lèi)型是如何處理膽固醇的。研究人員通過(guò)基因敲除小鼠大腦中一種細(xì)胞類(lèi)型中的膽固醇合成過(guò)程，隨后研究敲除該過(guò)程中對(duì)小鼠大腦髓鞘再生的影響效應(yīng)，他們發(fā)現(xiàn)，大腦中清道夫細(xì)胞中膽固醇合成缺陷的突變小鼠的行為表現(xiàn)地非常讓科學(xué)家們意外，其仍然能從退化的髓鞘中吸收膽固醇但卻不能對(duì)其進(jìn)行回收。而且許多小膠質(zhì)細(xì)胞能夠轉(zhuǎn)化成為泡沫細(xì)胞，并最終因攝入過(guò)多的膽固醇而發(fā)生死亡，髓鞘的再生能力被明顯降低了，于是研究人員就想知道為何吞噬細(xì)胞會(huì)阻斷制造可再次利用的膽固醇。

研究者表示，一種名為鏈甾醇（desmosterol）的膽固醇合成中間產(chǎn)物對(duì)于髓鞘膜的降解和重建過(guò)程中從退化到再生過(guò)程中的轉(zhuǎn)化尤為重要，作為一種信號(hào)分子，這種前體分子不僅會(huì)引起膽固醇的動(dòng)員從而形成新的髓鞘，而且還有助于建立一種促進(jìn)再生的環(huán)境。通過(guò)使用膽固醇合成的早期中間體：角鯊烯（squalene）就能對(duì)膽固醇合成過(guò)程進(jìn)行藥理性支持，從而就會(huì)促進(jìn)髓鞘的內(nèi)源性循環(huán)。本文研究中，研究人員通過(guò)對(duì)小鼠進(jìn)行研究揭示了，萜類(lèi)角鯊烯或能作為療法中的一種新型潛在因子，來(lái)幫助治療諸如多發(fā)性硬化癥等髓鞘疾病；相關(guān)研究結(jié)果指出，這種新型療法或能在人類(lèi)中產(chǎn)生與在小鼠機(jī)體中相類(lèi)似的積極性效應(yīng)。

參考資料：

【1】Berghoff， S.A.， Spieth， L.， Sun， T. et al. Microglia facilitate repair of demyelinated lesions via post-squalene sterol synthesis. Nat Neurosci 24， 47–60 (2021). doi：10.1038/s41593-020-00757-6

【2】Cholesterol recycling supports myelin repair

by Max Planck Society