近日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，旗下自主研發(fā)的在研PEG修飾IL-2藥物SHR-1916國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床試驗(yàn)，已獲得了CDE的受理承辦，擬用于晚期惡性腫瘤的治療。值得一提的是，這是國(guó)內(nèi)首個(gè)申報(bào)臨床的國(guó)產(chǎn)IL-2衍生物治療藥物，恒瑞優(yōu)先布局。

資料來源：CDE

古老的免疫治療藥物IL-2

人白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)，也稱為T細(xì)胞生長(zhǎng)因子(TCGF)，這種細(xì)胞因子在體內(nèi)擴(kuò)充淋巴細(xì)胞群體和提高細(xì)胞效應(yīng)器功能的能力使得其具有抗腫瘤效果。作為一種古老的免疫治療藥物，早在1992和1998年，F(xiàn)DA相繼批準(zhǔn)IL-2藥物Aldesleukin用于晚期腎癌和惡性黑色素瘤的適應(yīng)癥。

然而，IL-2用于臨床治療的要求劑量很高，由此伴隨而來的嚴(yán)重治療毒性，比如患者產(chǎn)生的嚴(yán)重低血壓和血管滲漏綜合征，應(yīng)用IL-2治療的患者必須住院密切觀察，以避免意外的生命危險(xiǎn)，這種狀況極大的限制了這款藥物的臨床應(yīng)用。通過對(duì)IL-2藥物的結(jié)構(gòu)改造，進(jìn)一步提高療效、降低臨床毒性成為開發(fā)的方向。

國(guó)外已實(shí)施的案例

2017年11月，美國(guó)MD安德森癌癥中心公布了NKTR-214聯(lián)合PD-1單抗納武單抗用于晚期腫瘤患者的臨床數(shù)據(jù)，在用于實(shí)體瘤治療時(shí)，藥物聯(lián)用能使72%的腫瘤縮小。在2018年的ASCO年會(huì)上，NKTR-214閃耀全場(chǎng)，其與PD-1抑制劑聯(lián)用治療的有效率吸引了全場(chǎng)的關(guān)注。

NKTR-214這款新型IL-2細(xì)胞因子免疫激動(dòng)劑是CD122依賴型的激動(dòng)劑，是IL-2改造后的產(chǎn)物，每個(gè)IL-2分子上添加了6個(gè)聚乙二醇PEG，給腫瘤患者體內(nèi)注射之后，這6個(gè)PEG修飾會(huì)逐漸脫落，形成了有活性的藥物形式，可以通過異源二聚體IL-2受體途徑(IL-2Rβ?)提供持續(xù)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，還可以在腫瘤衛(wèi)環(huán)境中通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞刺激CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖。

恒瑞首次申報(bào)臨床的IL-2衍生物SHR-1916

恒瑞積極布局了IL-2衍生物類治療藥物，在國(guó)內(nèi)首次申報(bào)了臨床試驗(yàn)。恒瑞的公告顯示，注射用 SHR-1916 可以通過激活 JAK1/JAK3/STAT5 信號(hào)通路，促進(jìn) CD8+T 和 NK 細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。

SHR-1916這種衍生物在與IL-2受體α亞基(IL-2Rα)相結(jié)合的區(qū)域包含一個(gè)或多個(gè)氨基酸突變，具有消除或降低的對(duì)高親和力受體(IL 2Rα/β/γ)的親和力，并保留對(duì)中等親和力受體(IL 2Rβ/γ)的親和力，成藥性良好。

相比于IL-2本身，SHR-1916這種IL-2衍生物對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的激活降低、對(duì)免疫效應(yīng)細(xì)胞的激活不受影響或增高。

國(guó)內(nèi)布局IL-2衍生物治療藥物的其他玩家

除了恒瑞醫(yī)藥之外，目前國(guó)內(nèi)的信達(dá)生物和君實(shí)生物也布局了IL-2衍生物治療藥物領(lǐng)域，進(jìn)度有快慢，采取的方式也不同。

與恒瑞SHR-1916一樣，信達(dá)生物同樣采取了自主研發(fā)的模式，在研產(chǎn)品目前已給出了分別降低IL-2Rα親和力、提高IL-2Rβ親和力的優(yōu)選突變位點(diǎn)，并建立了突變文庫(kù)，并通過引入糖基化位點(diǎn)，降低或消除與IL-2Rα的結(jié)合。

與上述兩家的開發(fā)模式不同，君實(shí)生物先后通過與外部公司達(dá)成合作協(xié)議，引入IL-2衍生物的在研產(chǎn)品，同時(shí)兼顧了短效和長(zhǎng)效IL-2衍生物產(chǎn)品的布局。2020年9月，君實(shí)生物以200萬美元預(yù)付款以及8600萬美元里程碑付款的方式達(dá)成了與Anwita Biosciences的合作協(xié)議，重金引進(jìn)了后者的IL-2系列產(chǎn)品。2020年8月，君實(shí)生物以2100萬元預(yù)付款及9.38億元里程碑金額又引進(jìn)志道生物的IL-2藥物L(fēng)TC002。

恒瑞自身免疫疾病領(lǐng)域研發(fā)管線儲(chǔ)備豐沛

作為國(guó)內(nèi)本土制藥企業(yè)的龍頭，目前恒瑞醫(yī)藥的市值突破6000億。在疫情影響的2020年，恒瑞醫(yī)藥抗腫瘤、手術(shù)用藥/麻醉、造影劑等業(yè)務(wù)板塊的業(yè)績(jī)依然亮眼，今年前三季度的營(yíng)業(yè)收入為194.13億元人民幣，同比增長(zhǎng)14.57%。

在自身免疫疾病領(lǐng)域治療藥物的開發(fā)布局方面，恒瑞旗下的管線產(chǎn)品儲(chǔ)備豐沛、值得期待，包括了選擇性JAK抑制劑SHR0302、BTK抑制劑SHR1459、IL-17A單抗SHR1314、IL-5單抗SHR1703、IL-4R單抗SHR-1819、TYK2抑制劑RS1805等。