工程納米材料在提高疾病診斷和治療特異性方面具有重要的前景。納米技術(shù)可以通過細(xì)胞特異性靶向、轉(zhuǎn)運分子到特定細(xì)胞器和細(xì)胞內(nèi)運輸?shù)确椒朔鹘y(tǒng)藥物遞送的局限性。為了促進(jìn)這些有前景的納米技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化，美國國家科學(xué)技術(shù)委員會(NSTC)在2000年啟動了國家納米技術(shù)計劃(NNI)，并為該領(lǐng)域提出了明確的計劃和重大挑戰(zhàn)。納米顆粒(nanoparticles, NPs)占據(jù)了該計劃的很大一部分。納米顆粒可以提高被封裝貨物的穩(wěn)定性和溶解度，促進(jìn)跨膜運輸，延長循環(huán)時間，從而提高安全性和有效性。由于這些原因，納米顆粒的研究已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，在體外和小動物模型中產(chǎn)生了很有希望的結(jié)果。隨著基于納米顆粒的精準(zhǔn)治療方法應(yīng)用在癌癥醫(yī)學(xué)、免疫治療和體內(nèi)基因編輯中，及時了解NPs的進(jìn)展顯得尤為重要。

NPs的分類

1、脂基NPs

脂基NPs包括各種亞群結(jié)構(gòu)，但最典型的是球形結(jié)構(gòu)，包括至少一個脂雙分子層，環(huán)繞至少一個內(nèi)部水室(圖1)。作為一種重要的藥物遞送系統(tǒng)，脂基NPs具有許多優(yōu)點，包括配方簡單、自組裝、生物相容性、生物利用度高、能夠攜帶大的有效載荷和一系列的物理化學(xué)特性，這些特性可以被控制來調(diào)節(jié)它們的生物學(xué)特性?；谶@些原因，脂類NPs是FDA批準(zhǔn)的納米藥物中最常見的類別(表1)。

脂質(zhì)體（liposomes）是最典型的脂基NPs亞群之一，其由磷脂組成，可形成單層和多層的小泡結(jié)構(gòu)。這使得脂質(zhì)體可以攜帶和傳遞親水、疏水和親脂藥物，它們甚至可以將親水和親脂化合物吸附在同一個系統(tǒng)中，從而擴(kuò)大它們的使用范圍。它們在體外和體內(nèi)的穩(wěn)定性受NPs大小、表面電荷、脂質(zhì)組成、片層數(shù)和表面修飾(配體或聚合物)的影響。脂質(zhì)體通常包括表面修飾，以擴(kuò)大其循環(huán)和增強給藥，由于脂質(zhì)體可以被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)迅速吸收，這使得其具有臨床應(yīng)用。

另一個值得注意的脂基NPs亞群是廣泛用于核酸傳遞的脂質(zhì)納米粒（lipid nanoparticles ，LNPs)。LNPs與傳統(tǒng)脂質(zhì)體最大的不同是它們在粒子核心內(nèi)形成膠束結(jié)構(gòu)，其形態(tài)可以根據(jù)配方和合成參數(shù)改變。LNPs通常由四種主要成分組成：陽離子或可電離的脂質(zhì)（與帶負(fù)電荷的遺傳物質(zhì)復(fù)合，有助于內(nèi)涵體逃逸）、磷脂（顆粒結(jié)構(gòu)）、膽固醇（有助于穩(wěn)定性和膜融合）、聚乙二醇脂質(zhì)（提高穩(wěn)定性和循環(huán)）。LNPs核酸傳遞的有效性以及其簡單的合成、小體積和血清穩(wěn)定性使其在個性化基因治療應(yīng)用中尤為重要?？呻婋xLNPs是這些核酸療法的理想載體，因為它們在生理pH值下具有接近中性的電荷，但在酸性內(nèi)涵體中具有電荷，促進(jìn)內(nèi)涵體逃逸到細(xì)胞內(nèi)釋放。然而，盡管LNPs系統(tǒng)具有這些優(yōu)勢，但由于藥物載量和生物分布低，導(dǎo)致肝臟和脾臟的高攝取，LNPs系統(tǒng)仍受到限制。

2、聚合物NPs

聚合物NPs可以用天然材料或合成材料合成，并形成各種可能的結(jié)構(gòu)和特征(圖1)。聚合物NPs的合成采用了各種技術(shù)，如乳化(溶劑置換或擴(kuò)散)、納米沉淀法、離子凝膠法和微流體法等，這些技術(shù)都會得到不同的最終產(chǎn)物。聚合物NPs也有可變的藥物遞送能力。藥物可以被封裝在NPs核內(nèi)、嵌入到聚合物基質(zhì)中、與聚合物進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)或與NPs表面結(jié)合。聚合物NPs是藥物協(xié)同遞送的理想材料，其荷載的藥物可以是疏水和親水化合物，也可以具有不同的分子量，如小分子、生物大分子、蛋白質(zhì)和疫苗等。通過調(diào)節(jié)NPs與藥物的組成、穩(wěn)定性、反應(yīng)性和表面電荷等性質(zhì)，可以精確地控制藥物的載荷效應(yīng)和釋放動力學(xué)。

最常見的聚合物NPs形式是納米囊(nanocapsules，被聚合物膜或外殼包圍的空腔)和納米球(nanospheres，固體基質(zhì)體系)。在這兩大類中，NPs被進(jìn)一步劃分為聚合體囊泡（polymersomes）、膠束（micelles）和樹狀大分子（dendrimers）。

聚合體囊泡polymersomes是人工囊泡，它們可與脂質(zhì)體相媲美，但能夠提高穩(wěn)定性和藥物滯留效率，使其成為向細(xì)胞質(zhì)遞送治療藥物的有效載體。通常用于這些用途的聚合體囊泡包括聚乙二醇(PEG)和聚二甲基硅氧烷(PDMS)。

膠束micelles，自組裝形成具有親水核心和疏水涂層的納米球，這可以保護(hù)水性藥物的運輸和改善循環(huán)時間。膠束可以裝載從小分子到蛋白質(zhì)的各種藥物類型，并已在臨床試驗中用于遞送癌癥治療藥物。

樹狀大分子dendrimers是一種高度樹突狀的聚合物，具有復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)，其質(zhì)量、尺寸、形狀和表面化學(xué)可以被高度控制。樹狀大分子外部的活性官能團(tuán)可以使生物分子或造影劑偶聯(lián)到表面，而藥物可以裝入內(nèi)部。樹狀大分子可以裝載許多類型的貨物，但最常見的研究是核酸和小分子的遞送。在這些應(yīng)用中，通常使用帶電荷的聚合物，如聚乙亞胺(PEI)和聚氨基胺(PAMAM)。目前有幾種樹狀高分子產(chǎn)品正在進(jìn)行臨床試驗，如抗炎劑、轉(zhuǎn)染劑、外用凝膠和對比劑。

總的來說，聚合物NPs由于具有生物可降解性、水溶性、生物相容性、仿生性和貯存穩(wěn)定性，是理想的藥物輸送材料。它們的表面可以很容易地修飾成額外的靶點，這使得它們能夠?qū)⑺幬?、蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)輸送到目標(biāo)組織，在癌癥醫(yī)學(xué)、基因治療和診斷方面發(fā)揮重要作用。然而，聚合物NPs的缺點包括增加粒子聚集和毒性的風(fēng)險。目前只有少量的聚合物納米藥物得到FDA的批準(zhǔn)并用于臨床(表1)，但聚合物NPs目前正在進(jìn)行大量臨床試驗。

3、無機(jī)NPs

金、鐵和二氧化硅等無機(jī)材料已被用于合成納米結(jié)構(gòu)材料，用于各種藥物傳遞和成像應(yīng)用(圖1)。這些無機(jī)納米材料經(jīng)過精確配制，可以被設(shè)計成各種尺寸、結(jié)構(gòu)和幾何形狀。金納米顆粒 (AuNPs)的研究最為深入，被用于各種形式，如納米球、納米棒、納米星、納米殼和納米材料。此外，無機(jī)NPs由于其基材本身的特性，具有獨特的物理、電、磁和光學(xué)特性。例如，AuNPs在其表面擁有自由電子，這些電子以取決于其大小和形狀的頻率持續(xù)振蕩，從而賦予了它們光熱特性。

氧化鐵是另一種常見的無機(jī)NPs。氧化鐵NPs占據(jù)了FDA批準(zhǔn)的無機(jī)NPs臨床研究的絕大多數(shù)(表1)。磁性氧化鐵NPs由Fe3O4或Fe2O3組成，在某些尺寸上具有超順磁性，并成功地運用在造影劑、藥物遞送載體和熱治療等方面。其他常見的無機(jī)NPs包括磷酸鈣和介孔氧化硅NPs，它們都已成功地用于基因和藥物傳輸。

由于其磁性、放射性或等離子體特性，無機(jī)NPs在診斷、成像和光熱療法等應(yīng)用中具有獨特的資格。大多數(shù)具有良好的生物相容性和穩(wěn)定性。然而，由于溶解度低和毒性問題，特別是在使用重金屬的配方中，它們的臨床應(yīng)用受到限制。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的NPs

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)拓展了臨床治療方法，克服了傳統(tǒng)的“一刀切”治療方法的許多限制，提高了治療效果。在腫瘤學(xué)中，通過生物標(biāo)記和伴生診斷對患者進(jìn)行分類已成為藥物開發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)，因為大多數(shù)癌癥納米藥物在未分類的研究中未能產(chǎn)生積極的結(jié)果。NPs開始針對特定的患者群體進(jìn)行開發(fā)。由于NPs克服了目前遞送藥物的許多限制，潛在地提高了精準(zhǔn)藥物的效力和治療效果，它們可以使更多的患者有資格參加臨床試驗，并從個體化治療中獲益。

自2015年“精準(zhǔn)醫(yī)療倡議”（the Precision Medicine Initiative，PMI）啟動以來，納米材料在精準(zhǔn)醫(yī)療中的應(yīng)用已經(jīng)出現(xiàn)了。例如，一項早期檢測胰腺癌的血液測試分析了吸附在氧化石墨烯納米薄片上的個性化的生物分子冕。氧化石墨烯可以結(jié)合少量白蛋白的獨特特性，使其能夠強吸附存在于血漿中的低水平蛋白質(zhì)。其他研究使用磁性NPs或AuNPs，它們在生物標(biāo)記物檢測分析中使用簡單，與需要大量樣品處理的現(xiàn)有方法相比節(jié)省了時間和金錢。

除了診斷篩查，NPs的一些治療應(yīng)用旨在重塑腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)顆粒積累和滲透，從而提高藥物療效，并/或使腫瘤對特定治療敏感。例如，與腫瘤相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞可以被NPs傳遞的microRNA操縱，這改變了腫瘤的血管系統(tǒng)，從而使腫瘤對傳統(tǒng)的癌癥療法敏感。類似的生物激發(fā)的脂蛋白已被用于重塑腫瘤，并使NPs對癌細(xì)胞的可及性提高27倍。使用光熱NPs可提高CAR-T細(xì)胞的浸潤性和抗固體瘤活性。NPs還可用于調(diào)節(jié)免疫激活或抑制，使癌細(xì)胞對治療敏感，使異質(zhì)性環(huán)境均質(zhì)化，從而使更多的患者對精準(zhǔn)治療有反應(yīng)或者符合治療標(biāo)準(zhǔn)。

表1. FDA批準(zhǔn)的NPs藥物^[1]

綜上所述，NPs與精準(zhǔn)醫(yī)療的結(jié)合相互促進(jìn)彼此領(lǐng)域的發(fā)展。精準(zhǔn)醫(yī)療對于患者的分類可以加速眾多為特定患者人群開發(fā)的NPs的臨床轉(zhuǎn)化。相反，NPs通過提高精準(zhǔn)藥物的遞送和功效，讓更多的患者納入分類人群，從而增加精準(zhǔn)醫(yī)療的成功率，使患者獲益。開發(fā)用于精準(zhǔn)醫(yī)療的NPs是一個高度可定制的過程。這種精心設(shè)計的方法能夠調(diào)整治療藥物的藥代動力學(xué)，以符合溶解度、給藥或生物分布的要求，并已在研究中取得成功(表2)。

表2. NPs用于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)^[1]

參考文獻(xiàn)

[1] Mitchell, M.J., Billingsley, M.M., Haley, R.M. et al. Engineering precision nanoparticles for drug delivery. Nat Rev Drug Discov (2020). https://doi.org/10.1038/s41573-020-0090-8