血液制品的出現(xiàn)起源于上世紀40年代，到現(xiàn)在只有七十年左右的時間。美國哈佛大學(xué)E. J. Cohn教授與其工作小組發(fā)明出一種被稱為低溫乙醇法的工藝從人血中提純了人血清白蛋白，第一種血液制品從此誕生。

人血清白蛋白是人血漿中最豐富的蛋白質(zhì)，占血漿總蛋白的50%～60%，濃度達38~48g/L，是人體血漿中最主要的蛋白質(zhì)，維持機體營養(yǎng)與滲透壓，在機體中具有重要的生理功能。肝臟每天約合成12g的白蛋白。HSA屬于一種單鏈無糖基化蛋白質(zhì)，組成為585個氨基酸，分子量是66.5 kD，等電點介于4.7～4.9。

表1. 人血清白蛋白在機體內(nèi)具有重要的生理作用

人血清白蛋白被稱為血液里的“黃金救命藥”。人血清白蛋白是從健康人的血液中提取的，可直接靜脈注射到病人體內(nèi)，臨床上主要被用于以下適應(yīng)癥：（1）失血創(chuàng)傷、燒傷引起的休克；（2）晚期癌癥患者的維持治療；（3）腦水腫及損傷引起的顱壓升高；（4）癌癥、肝硬化及腎病引起的水腫或腹水；（5）低蛋白血癥的防治；（6）新生兒高膽紅素血癥；（7）心肺分流術(shù)、燒傷或血液透析的輔助治療、成人呼吸窘迫綜合征，是臨床急救的一種特殊藥品。

在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，人血清白蛋白不僅可以作為藥物直接經(jīng)靜脈注射使用，而且還可以作為優(yōu)良的藥物載體，延長藥物的體內(nèi)半衰期，實現(xiàn)藥物長效，也可以作為疫苗等生物制劑的穩(wěn)定劑使用，或作為CHO等細胞的培養(yǎng)基使用。

人血清白蛋白市場競爭格局

由于人血清白蛋白來源于血液制品，而在我國血液資源相對緊缺，所以人血清白蛋白的價格也比較昂貴。據(jù)統(tǒng)計，2018年中國人血清白蛋白行業(yè)市場規(guī)模為238.44億元，同比增長9.1%。

2019年國內(nèi)人血清白蛋白批簽發(fā)總量（以10g/支規(guī)格折算）為4731.08萬支，同比增長0.6%，其中國產(chǎn)人血清白蛋白批簽發(fā)量為1922.97萬支（+0.9%）、進口人血白蛋2808.11萬支（+0.3%）。2019年年進口人血清白蛋白占比達59.35%。

2020年1-10月，人血白蛋白批簽發(fā)總量為4884萬支（以10g/支規(guī)格折算），同比增長18%。其中，國產(chǎn)人血白蛋白批簽發(fā)總量為1810萬支（同比+4%），占比為37%；進口人血白蛋白批簽發(fā)總量為3073萬支（同比+28%），占比為63%。

圖1. 我國人血清白蛋白批簽發(fā)數(shù)據(jù)（萬支）[1]

2020年1-10月，在進口企業(yè)中，杰特貝林（CSL）、基立福（Grifols）、百特（Baxter）、奧克特琺瑪（Octa-pharma）占據(jù)主要進口市場份額，分別為1137、660、656和566萬支，同比增速分別為+6%、+51%、+12%和+100%。

2020年1-10月，共14家國產(chǎn)企業(yè)獲批人血白蛋白。其中，天壇生物、泰邦生物、上海萊士、華蘭生物占據(jù)主要國產(chǎn)批發(fā)市場份額，批簽發(fā)量分別為400、300、252和210萬支，同比增速分別為5%、-13%、18%和9%，市場份額分別為22%、17%、14%和12%。

表2. 我國主要企業(yè)人血清白蛋白批簽發(fā)數(shù)據(jù)（萬支）[1]

重組人血清白蛋白的國際情況

我國人血清白蛋白市場一直處于供不應(yīng)求的狀態(tài)，受制于原料血漿供應(yīng)、國外大型企業(yè)席卷的影響，國內(nèi)血液制品企業(yè)競爭異常激烈。中國是人口大國，對人血清白蛋白的需求旺盛。目前臨床上應(yīng)用的人血清蛋白主要來自于血液提取，然而人類血液中可能存在慢性乙肝、艾滋病等傳染性疾病因子，且即使經(jīng)過純化工藝也難以保證病毒不會帶入產(chǎn)品中；另一方面血液供應(yīng)也有限，特別是近年來生物醫(yī)藥快速發(fā)展，人血清白蛋白作為工業(yè)原輔料的需求量越來越大，使本來臨床短缺的白蛋白更是雪上加霜，因此，尋找血液替代品迫在眉睫。

事實上，國際上從1981年開始就試圖通過基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組人血清白蛋白，如今已經(jīng)過去30多年，一直沒有獲得突破性進展。日本三菱田邊制藥株式會社2008年重組人血清白蛋白Medway作為注射劑上市，但是由于被發(fā)現(xiàn)試驗數(shù)據(jù)涉嫌篡改，2009年3月，厚生勞動省向三菱公司下達停止制造業(yè)務(wù)的命令。英國諾維信生物醫(yī)藥公司的重組人血清白蛋白作為藥用輔料保護劑應(yīng)用于美國Merck公司的麻風腮三聯(lián)疫苗；另外作為培養(yǎng)基級和人干細胞培養(yǎng)級產(chǎn)品已經(jīng)廣泛應(yīng)用；2014年在中國作為藥用輔料申請進口注冊。美國VENTRIA BIOSCIENCE利用基因重組技術(shù)改造水稻的基因，實現(xiàn)在水稻胚乳細胞中表達重組人血清白蛋白，實現(xiàn)試劑銷售。

重組人血清白蛋白的國內(nèi)相關(guān)企業(yè)

以下對國內(nèi)重組人血清白蛋白的相關(guān)企業(yè)及臨床進展作一簡單梳理。

01華北制藥

2011年由華北制藥研發(fā)的“藥用輔料級基因重組人血清白蛋白”獲得河北省食品藥品監(jiān)督管理局“藥品生產(chǎn)許可證”，標志著這一填補國內(nèi)空白的重組人血清白蛋白技術(shù)已經(jīng)成熟，具備了產(chǎn)業(yè)化能力，華北制藥也成為繼英國、日本兩家企業(yè)之后第三家實現(xiàn)重組人血清白蛋白產(chǎn)業(yè)化的企業(yè)。公司已建成重組人血清白蛋白項目一期產(chǎn)能6噸，輔料用途基因重組人血清白蛋白正在開展與疫苗結(jié)合的Ⅲ期臨床試驗。培養(yǎng)基用途重組人血清白蛋白目前為公斤級銷售，尚未形成規(guī)模銷售。

02武漢禾元

武漢禾元利用基因重組技術(shù)改造水稻的基因，實現(xiàn)在水稻胚乳細胞中表達重組人血清白蛋白，建成年產(chǎn)1噸的生產(chǎn)線。2019年8月10日，武漢禾元生物利用水稻胚乳細胞表達平臺研發(fā)的生物藥“植物源重組人血清白蛋白注射液”獲得美國FDA批準進行臨床研究。

目前，植物源重組人血清白蛋白注射液在美國完成了I期臨床研究，結(jié)果顯示，植物源重組人血清白蛋白具有非常好的安全性和耐受性。禾元生物已在全球獲得了41項涉及技術(shù)平臺以及與重組人血清白蛋白相關(guān)的發(fā)明專利授權(quán)。該項目還獲得了多個國家科技部重大專項、國家發(fā)改委、湖北省、武漢市等重要科技項目的立項支持。

03海正藥業(yè)

2017年獲得重組人血清白蛋白的藥物臨床試驗批件，2019年由于技術(shù)難度大失去生產(chǎn)車間及技術(shù)團隊，終止項目。

04通化安睿特生物制藥公司

通化安睿特生物制藥公司由通化東寶集團和上海安睿特生物醫(yī)藥科技公司合資7.6億元成立，重組人血清白蛋白項目作為國家重大新藥創(chuàng)制的“三重項目”和吉林省重點扶持的“雙十項目”工程，已于2018年4月正式建成十萬升發(fā)酵、純化和制劑聯(lián)動的自動化生物制藥一期工廠，并于去年6月在吉林大學(xué)第一醫(yī)院正式開展Ⅰ期臨床試驗。

現(xiàn)單次給藥及多次給藥7個劑量組80例健康受試者已全部完成入組，情況良好，無嚴重不良反應(yīng)，藥物安全性良好。目前正在通化市中心醫(yī)院正式開展Ⅰb期臨床試驗。今年，企業(yè)將規(guī)劃建設(shè)集研發(fā)和制造于一體的重組人血清白蛋白產(chǎn)業(yè)園，占地面積達1000畝，全部達產(chǎn)后可以生產(chǎn)重組人血清白蛋白100噸，將滿足15%的市場需求。

從開始研究到現(xiàn)在，重組人血清白蛋白已經(jīng)經(jīng)歷了近40年的歷程，但是目前仍然沒有臨床級的產(chǎn)品上市，這主要是受到重組人血清白蛋白的產(chǎn)量問題、成本問題、規(guī)?；瘑栴}、純度問題、雜質(zhì)（內(nèi)毒素）檢測和去除問題等多種因素的限制。未來，隨著現(xiàn)代DNA重組技術(shù)、大規(guī)模培養(yǎng)和純化技術(shù)的發(fā)展，重組人血清白蛋白將代替人血清白蛋白，成為新的重磅級生物藥物。

參考文獻

[1] 中國銀行證券行業(yè)動態(tài)報告

[2] 華經(jīng)情報網(wǎng)

[3] 王宗太, 馬寧寧. 重組人血白蛋白工業(yè)應(yīng)用研究進展. 中國當代醫(yī)藥, 2017, 24(19):7-10

[4] 華北制藥公司公告

[5] 武漢禾元官網(wǎng)

[6] 海正藥業(yè)公司公告

[7] http://jl.sina.com.cn/news/m/2020-01-06/detail-iihnzahk2333458.shtml