細(xì)胞核受體結(jié)合SET結(jié)構(gòu)域家族蛋白（NSD）與多種人類癌癥密切相關(guān)，然而其背后的分子機(jī)制目前研究人員還并不清楚。近日，一篇刊登在國(guó)際雜志Nature上的研究報(bào)告中，來自中國(guó)南方科技大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們深入研究并分析了NSD2和NSD3與核小體復(fù)合體的低溫冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，這或?yàn)镹SD2和NSD3基于核小體的識(shí)別以及闡明其組蛋白修飾機(jī)制提供了新的線索和思路。

基因組DNA能夠纏繞在組蛋白八聚體（H2A， H2B， H3和H4）上形成染色質(zhì)-核小體的基本單位，組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶最多會(huì)將3個(gè)甲基集團(tuán)催化轉(zhuǎn)移到組蛋白H3和H4尾部的特定賴氨酸（K）殘基上，這對(duì)于調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)都至關(guān)重要，組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的失調(diào)往往與多種癌癥和其它疾病發(fā)生直接相關(guān)。

NSD家族蛋白是特定的組蛋白H3賴氨酸36甲基轉(zhuǎn)移酶，NSD2在多發(fā)性骨髓瘤和兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病機(jī)制中扮演著關(guān)鍵角色。NSD1和NSD3的異常表達(dá)也與多種人類癌癥發(fā)生直接相關(guān)，比如急性髓性白血病、乳腺癌、肺部鱗狀細(xì)胞癌和頭頸癌等；NSD甲基轉(zhuǎn)移酶能夠表現(xiàn)出一種自我抑制的狀態(tài)，并能通過與核小體進(jìn)行結(jié)合后得以緩解，從而就能使得組蛋白H3在賴氨酸36位點(diǎn)（HSK36）上發(fā)生雙甲基化。然而研究人員并不清楚其背后的分子機(jī)制。

文章中，研究人員利用最先進(jìn)的低溫冷凍電鏡技術(shù)捕捉到了NSDs蛋白與核小體形成的復(fù)合體的詳細(xì)三維分子結(jié)構(gòu)，他們發(fā)現(xiàn)，將NSD2和NSD3與核小體進(jìn)行結(jié)合后就能促進(jìn)連接區(qū)域附近的DNA展開包裹，從而在組蛋白八聚體和DNA的展開部分之間釋放出能插入到NSD蛋白催化結(jié)構(gòu)域的空間。NSD2或NSD3與核小體之間的DNA和組蛋白特異性接觸或會(huì)精確地將酶類定位到核小體上，這或許就解釋了HSK36的甲基化特異性。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，NSD蛋白和核小體之間的相互接觸能被復(fù)發(fā)性癌癥相關(guān)的NSD2和NSD3的突變所改變，這些與癌癥相關(guān)的突變會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和異種移植腫瘤生長(zhǎng)；本文研究所揭示的詳細(xì)分子機(jī)制或有望幫助研究人員開發(fā)新型療法并提供有價(jià)值的信息幫助開發(fā)治療NSD相關(guān)腫瘤疾病的新型藥物或療法。

原始出處：

Li, W., Tian, W., Yuan, G. et al. Molecular basis of nucleosomal H3K36 methylation by NSD methyltransferases. Nature (2020). doi：10.1038/s41586-020-03069-8