新聞事件

今天美國生物技術(shù)公司Calithera宣布其主打產(chǎn)品、谷氨酰胺酶抑制劑 telaglenastat (CB-839)在一個叫做Cantata的腎癌二期臨床錯過試驗一級終點。這個試驗招募444位二線以后RCC患者，在Exelixis的Cabometyx 比較telaglenastat與安慰劑對PFS的影響，結(jié)果兩組無差異（9.3對9.2個月，未能達到統(tǒng)計顯著區(qū)分）。這個產(chǎn)品還有一個與K藥組合在KEAP1/NRF2變異肺癌叫做Keapsake的臨床試驗在進行， 但第一適應癥失敗顯然不是什么好事。受此消息影響CALA今天下滑45%，并宣布裁員35%。

藥源解析

腫瘤為了維持其高消費必須重新改造細胞的代謝系統(tǒng)，除了平衡能量和建筑材料需求也產(chǎn)生一些免疫抑制、促進生長的信號分子。氨基酸是生命過程中最重要的原材料之一，氨基酸代謝產(chǎn)物是生命體尋找新功能的重要去處、估計也是參與真人秀篩選最多的內(nèi)源性物質(zhì)之一，所以氨基酸代謝被腫瘤拉下水也就不奇怪了。PD-1之后最重要的一個免疫調(diào)控劑IDO抑制劑就是抑制降解色氨酸降解產(chǎn)物的生成。Epacadostat失敗后IDO基本淡出制藥界視野，但其它氨基酸代謝酶依然有不小吸引力、包括IDO下游的色氨酸降解產(chǎn)物犬尿氨酸代謝酶。CALA的平臺主要是干擾這些氨基酸代謝，其中精氨酸水解酶抑制劑CB1158是和IDO領(lǐng)頭羊Incyte合作開發(fā)的。

RCC是一個代謝失調(diào)比較顯著的腫瘤，telaglenastat干擾腫瘤細胞對谷氨酸的依賴。今天這個試驗沒有篩選變異人群，而Keapsake要求NRF2變異。谷氨酰胺酶是谷胱甘肽合成的重要調(diào)節(jié)酶，而谷胱甘肽是細胞內(nèi)關(guān)鍵的還原物質(zhì)，對控制細胞內(nèi)的氧化物濃度非常重要。生物大分子有很多可以被氧化的基團如蛋白的巰基、DNA、RNA等，而氧化可以大幅度改變這些生物分子的功能。比如巰基被氧化就失去了親核功能，所以氧化還原是調(diào)節(jié)細胞內(nèi)生態(tài)系統(tǒng)的一個主要機制。KEAP1/NRF2系統(tǒng)是細胞應對外界壓力的主要調(diào)節(jié)器之一，Reata的Nrf2激活劑平臺產(chǎn)出了幾個接近上市的罕見病藥物。約20%肺癌患者有這條通路變異、導致谷胱甘肽失調(diào)。這是為什么雖然今天RCC失敗但CALA依然對NRF2變異肺癌有信心的原因。

氨基酸除了代謝酶是個切入點外其轉(zhuǎn)運機制也是干預目標，如賴氨酸轉(zhuǎn)運蛋白SLC75A5也是一個治療靶點、尤其是某些乳腺癌。但是干擾腫瘤代謝不比直接關(guān)閉細胞增長激酶的激酶抑制劑或定點爆破的ADC、是一個繞彎比較多的復雜策略，目前成功案例有限。最成功的應該是IDH抑制劑，但盡管通過AA途徑上市后面的驗證三期臨床效果欠佳。RCC雖然最近幾年標準療法改變的眼花繚亂，但機理還是基本局限在血管生成抑制劑、mTOR、和PD-1，新機理藥物肯定是需要的。CALA這個失敗不僅令自己大傷元氣，未能擰動氨基酸代謝這顆螺絲對該研究方向也是一個遺憾。