維昇藥業(yè)今日宣布其向中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交的注射用TransCon CNP（TransCon C-型利鈉肽）用于軟骨發(fā)育不全（ACH）患者的II期新藥臨床試驗申請已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，即將在中國開展ACcomplisH China臨床試驗，實現(xiàn)了與ACcomplisH（一項正在由Ascendis Pharma開展的TransCon C-型利鈉肽 II期全球臨床試驗）全球同步。TransCon CNP通過持續(xù)提供活性CNP以抑制過度激活的成纖維細胞生長因子受體3（FGFR3）信號通路，每周一次給藥緩慢釋放，旨在幫助ACH兒童患者重建骨骼生長平衡，同時改善和預(yù)防ACH的并發(fā)癥。TransCon CNP已同時獲得美國食品和藥品監(jiān)督管理局和歐盟委員會授予的孤兒藥資格認(rèn)定。

軟骨發(fā)育不全患者面臨多重困境亟待解決

軟骨發(fā)育不全是最常見的非勻稱性身材矮小，其是由成纖維細胞生長因子受體3（FGFR3）基因中的一個常染色體顯性激活突變引起的，該突變導(dǎo)致FGFR3和CNP信號通路的作用失衡，屬于一種常染色體顯性遺傳性疾病，約80%的患者，父母身高正常，發(fā)病是因為新生兒發(fā)生致病性基因突變[1]。據(jù)目前已知數(shù)據(jù)披露，ACH在活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1:25,000[2]，影響全球大約25萬人[3]?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為四肢短小、頭大以及特征性面容伴前額突出和面中部后縮，嬰兒期肌張力低下是典型表現(xiàn)，到成年時，身高也只有1.3米左右[4]。此外，ACH還可導(dǎo)致多種嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括枕骨大孔縮小、睡眠呼吸暫停和慢性耳部感染等，使得患者死亡風(fēng)險增高，生活質(zhì)量低下。

對于大部分的ACH患者，可以通過特異性的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)來進行診斷。對于部分診斷不明確或表現(xiàn)不典型的患者，可以通過FGFR3雜合體基因變異的檢測得以確診[1]。治療方面，目前全球市場上尚未有十分有效的藥物被批準(zhǔn)用于治療ACH[2]。由于缺乏根本性治療手段，為預(yù)防和控制多種合并癥，導(dǎo)致患者可能需承受高昂的醫(yī)療費用，為個人、家庭及社會保障系統(tǒng)帶來沉重負(fù)擔(dān)。由于患者生活難以自理，教育、就業(yè)困難，收入低等因素，使得他們難以融入社會，進一步增加了生活負(fù)擔(dān)，進而導(dǎo)致以家庭為單位的勞動力缺失，社會保障支出增加。因此，目前迫切需要加速針對病因的新藥研發(fā)以降低患者、家庭及社會的負(fù)擔(dān)。

TransCon CNP II期臨床研究全球同步，加速研發(fā)進程

根據(jù)臨床前和臨床數(shù)據(jù)表明，CNP通路可促進生長。增加的CNP可抵消FGFR3突變的影響，從而促進骨骼生長。然而，人體中天然CNP的半衰期短，僅有2-3分鐘[5]，需要連續(xù)靜脈輸注使用，導(dǎo)致其難以臨床應(yīng)用。

目前，TransCon CNP是全球唯一處于臨床或商業(yè)化階段的采用“暫時連接 （Transient Conjugation）”專利技術(shù)設(shè)計的長效CNP，其半衰期可以達到120小時[6]。動物試驗結(jié)果表明，TransCon CNP可以改善軟骨發(fā)育不全模型小鼠的骨骼生長，防止枕骨大孔軟骨結(jié)合過早閉合[7]。由Ascendis Pharma 進行的I期全球臨床研究數(shù)據(jù)證明了在臨床前試驗中的藥代動力學(xué)以及心血管安全性，且耐受性良好，未報告嚴(yán)重不良事件或抗CNP抗體出現(xiàn)[8]。

注：原文內(nèi)容有刪改

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1152/

[2] Pauli RM. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):1-49

[3] Waller DK, Correa A, Vo TM, Wang Y, Hobbs C, Langlois PH, et al. The population-based prevalence of achondroplasia and thanatophoric dysplasia in selected regions of the US. Am J Med Genet A 2008;146A: 2385-9

[4] Tachibana K, Suwa S, Nishiyama S, Matsuda I. Study on height in patients with achondroplasia by national survey. Shounika Sinryou 1997;60: 1363-9

[5] Vibeke Miller Breinholt, et al. TransCon CNP, a Sustained-Release C-Type Natriuretic Peptide Prodrug, a Potentially Safe and Efficacious New Therapeutic Modality for the Treatment of Comorbidities Associated with Fibroblast Growth Factor Receptor 3-Related Skeletal Dysplasias. J Pharmacol Exp Ther. 2019;370(3):459-471

[6] TransCon CNP: A Once Weekly Novel C type Natriuretic Peptide Therapy in Children with Achondroplasia, Sho Ota, PharmD Ascendis Pharma, A/S; ISDS CONFERENCE SEPTEMBER 2019, OSLO

[7] ENDO 2017 PR