上周FDA共頒發(fā)16項(xiàng)孤兒藥資格，包括7款化學(xué)小分子、4款抗體療法、2款基因療法、1款疫苗、1款反義寡核苷酸和1款融合蛋白。其中羅氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）研發(fā)的兩款創(chuàng)新單克隆抗體獲得治療食管癌（esophageal cancer）的孤兒藥資格。此外，Harpoon Therapeutics靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）陽性腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞結(jié)合器以及Praxis Precision Medicines在研反義寡核苷酸等療法入圍。今天這篇文章藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將為大家詳細(xì)介紹其中部分療法。

藥物：HPN217

研發(fā)企業(yè)：Harpoon Therapeutics

治療疾?。憾喟l(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）

簡介：多發(fā)性骨髓瘤是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，目前仍無法治愈。依照異常增殖的免疫球蛋白類型分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。進(jìn)一步可根據(jù)輕鏈類型分為κ型和λ型。HPN217是基于TriTAC技術(shù)平臺生成的靶向BCMA陽性腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞結(jié)合器，能夠募集患者的T細(xì)胞殺傷BCMA陽性腫瘤細(xì)胞。臨床前數(shù)據(jù)表明，HPN217在細(xì)胞培養(yǎng)和異種移植動(dòng)物模型中表現(xiàn)出基于BCMA和T細(xì)胞的抗腫瘤活性。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，HPN217在動(dòng)物體內(nèi)的半衰期為70-84個(gè)小時(shí)。2019年11月，艾伯維（AbbVie）宣布與Harpoon Therapeutics公司達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家許可協(xié)議，獲得Harpoon的靶向BCMA的在研療法HPN217和其TriTAC（Tri-specific T細(xì)胞激活構(gòu)建體）技術(shù)平臺的開發(fā)和使用權(quán)，并在現(xiàn)有研發(fā)合作的基礎(chǔ)上，擴(kuò)展開發(fā)多款創(chuàng)新T細(xì)胞免疫療法。官網(wǎng)顯示，HPN217處于臨床1期研究中。

藥物：ivaltinostat（CG-745）

研發(fā)企業(yè)：CrystalGenomics

治療疾?。杭毙运柘蛋籽。╝cute myeloid leukemia，AML）

簡介：Ivaltinostat（CG-745）是一種新的抗癌候選藥物，作為破壞組蛋白去乙?；福℉DAC）功能的潛在“best-in-class”分子靶向抑制劑，具有治療效果優(yōu)良、副作用低、可誘導(dǎo)免疫平衡等特點(diǎn)。官網(wǎng)顯示，其即將進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)。

藥物：PVSRIPO

研發(fā)企業(yè)：Istari Oncology

治療疾?。篒IB-IV期黑色素瘤（melanoma）

簡介：PVSRIPO是一種新型的病毒免疫療法，包含一種經(jīng)過基因改造的脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗, 通過外科植入導(dǎo)管直接注入到腦腫瘤中。這些經(jīng)基因改造的脊髓灰質(zhì)炎病毒，更加傾向于富集在腫瘤細(xì)胞中，激發(fā)靶向腫瘤的免疫應(yīng)答反應(yīng)。這項(xiàng)創(chuàng)新的脊髓灰質(zhì)炎病毒療法，已在2016年獲得了美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定。研究PVSRIPO單藥或聯(lián)合PD-1抑制劑治療難治性黑色素瘤患者的2期臨床研究LUMINOS-102已于2020年11月獲得FDA批準(zhǔn)。

藥物：tiragolumab

研發(fā)企業(yè)：基因泰克（Genentech）

治療疾?。菏彻馨╡sophageal cancer）

簡介：Tiragulumab是一種TIGIT免疫檢查點(diǎn)抑制劑。TIGIT是一種免疫檢查點(diǎn)蛋白，它在多種免疫細(xì)胞中表達(dá)，包括CD8陽性T細(xì)胞，CD4陽性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK cell）。它是一種CD226共刺激受體的特異性負(fù)調(diào)節(jié)子。TIGIT的表達(dá)與T細(xì)胞耗竭有非常重要的聯(lián)系。將TIGIT抑制劑與抗PD-L1療法（例如Tecentriq）聯(lián)用，可能擴(kuò)增名為干細(xì)胞樣T記憶細(xì)胞（T stem-like memory cells）的重要T細(xì)胞亞群，同時(shí)防止或逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。2021年1月5日，基因泰克宣布，tiragolumab獲得美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定（BTD），擬用于聯(lián)合阿替利珠單抗（atezolizumab）一線治療腫瘤高度表達(dá)PD-L1的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這些患者不攜帶EGFR或ALK基因變異。

藥物：阿替利珠單抗（atezolizumab）

研發(fā)企業(yè)：基因泰克（Genentech）

治療疾?。菏彻馨╡sophageal cancer）

簡介：阿替利珠單抗是一款抗PD-L1單克隆抗體。它通過和腫瘤細(xì)胞表面以及腫瘤浸潤免疫細(xì)胞表面的PD-L1蛋白結(jié)合，來識別和攻擊腫瘤細(xì)胞。此前，該產(chǎn)品已在全球獲批膀胱癌、尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌和廣泛期小細(xì)胞肺癌等多個(gè)適應(yīng)癥。值得注意的是，目前已有多個(gè)臨床試驗(yàn)正在檢驗(yàn)PD-L1抑制劑在“不限癌種”適應(yīng)癥方面的療效。

藥物：tafasitamab

研發(fā)企業(yè)：Xencor；MorphoSys

治療疾?。簽V泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）

簡介：濾泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的第二常見類型，是一種惰性淋巴瘤，約占NHL病例的22%。盡管有治療方法可改善總生存期，但FL被認(rèn)為是不可治愈的惡性腫瘤，呈現(xiàn)不斷復(fù)發(fā)和緩解的疾病進(jìn)展模式。

Tafasitamab是一種通過改造抗體Fc端增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)的人源化抗CD19單克隆抗體。2010年，MorphoSys從Xencor獲得了開發(fā)tafasitamab的全球獨(dú)家權(quán)益。Tafasitamab利用了名為XmAb的Fc結(jié)構(gòu)域改造技術(shù)，通過改造抗體的Fc端，能夠?qū)⒖贵w與Fcγ受體的親和力提高40倍，從而更好地激活自然殺傷細(xì)胞（NK cells）、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC），和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）介導(dǎo)B細(xì)胞裂解。2020年8月，MorphoSys和Incyte聯(lián)合宣布，美國FDA加速批準(zhǔn)Monjuvi（tafasitamab）上市，與來那度胺（lenalidomide）聯(lián)用，二線治療成人復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者，包括低級別淋巴瘤引起的DLBCL，以及不適合接受自體干細(xì)胞移植（ASCT）的患者。

藥物：PBFT02

研發(fā)企業(yè)：Passage Bio

治療疾?。侯~顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）

簡介：額顳葉癡呆（FTD）是65歲以下人群癡呆的第二大常見原因，僅次于阿爾茨海默病。FTD導(dǎo)致大腦額葉和顳葉（控制決策、行為、情緒和語言）進(jìn)行性退化。在FTD-GRN患者中，顆粒蛋白前體水平降低導(dǎo)致年齡依賴性溶酶體功能障礙、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性病變。目前尚無FTD或FTD-GRN的獲批療法。

PBFT02是一種基因療法，利用AAV1病毒載體將編碼顆粒蛋白（GRN）的轉(zhuǎn)基因遞送至患者細(xì)胞。這種載體和遞送方法的目標(biāo)是向中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供高于正常水平的前顆粒蛋白（PGRN），以克服GRN突變攜帶者的前顆粒蛋白缺乏。臨床前研究顯示，單次給予含有GRN轉(zhuǎn)基因的優(yōu)化腺相關(guān)病毒（AAV）導(dǎo)致前顆粒蛋白缺乏小鼠模型的腦和腦脊髓液（CSF）中前顆粒蛋白（PGRN）水平升高，溶酶體貯積病變減少，溶酶體酶表達(dá)正?；⒓m正小膠質(zhì)細(xì)胞增生。

藥物：法舒地爾（fasudil）

研發(fā)企業(yè)：Woolsey Pharmaceuticals；Asahi Kasei

治療疾?。浩べ|(zhì)基底綜合征（corticobasal syndrome，CBS）

簡介：皮質(zhì)基底綜合征（corticobasal syndrome，CBS）是一種引起運(yùn)動(dòng)、語言技能或兩者改變的病癥。CBS可能從運(yùn)動(dòng)問題開始，例如身體一側(cè)的肌肉僵硬，涉及手臂和腿部等。法舒地爾是一種Rho激酶抑制劑，已獲得治療亨廷頓?。℉untington's disease）、額顳葉癡呆（frontotemporal dementia）和進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy）的FDA孤兒藥資格。2019年11月，Woolsey Pharmaceuticals與Asahi Kasei達(dá)成一項(xiàng)許可協(xié)議，獲得開發(fā)和生產(chǎn)鹽酸法舒地爾制劑（眼用和注射劑型除外）的權(quán)利。一種注射用鹽酸法舒地爾制劑已在日本和中國上市，用于改善蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后的腦血管痙攣和相關(guān)腦缺血癥狀。Woolsey Pharmaceuticals計(jì)劃將該藥物重新配制成口服藥物，專注于罕見神經(jīng)退行性疾病的治療。

藥物：zinflavonoids

研發(fā)企業(yè)：Aveta Biomics

治療疾?。褐委熆谘屎涂谇击[狀細(xì)胞癌（Oral squamous cell carcinoma，OSCC），可在解剖部位局部給藥

簡介：Zinflavonoids（APG-157）是一種口服藥物，具有多靶點(diǎn)機(jī)制，通過選擇性凋亡同時(shí)刺激免疫系統(tǒng)殺死活性腫瘤，進(jìn)一步通過腫瘤干細(xì)胞的停滯來預(yù)防復(fù)發(fā)。該藥物可局部應(yīng)用以及通過口腔進(jìn)行全身吸收，官網(wǎng)顯示，其處于2期臨床研究中。

藥物：TRE-515

研發(fā)企業(yè)：Trethera

治療疾?。杭毙圆ド⑿阅X脊髓炎（Acute Disseminated Encephalomyelitis，ADEM）

簡介：急性播散性腦脊髓炎是一種因病毒感染或疫苗（如狂犬病疫苗或牛痘）接種所致機(jī)體產(chǎn)生的針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)堿性蛋白特異性序列的細(xì)胞免疫應(yīng)答，導(dǎo)致血管周圍神經(jīng)免疫性應(yīng)答，從而引起腦和脊髓彌散性炎癥。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、癲癇發(fā)作、意識障礙、精神障礙、截癱等。TRE-515是一種口服潛在“first-in-class”脫氧胞苷激酶（dCK）抑制劑，有潛力對發(fā)生新生通路低表達(dá)或其他代謝變化的實(shí)體瘤具有單藥治療活性，從而對核苷酸補(bǔ)救通路抑制產(chǎn)生更高的敏感性。dCK催化脫氧核苷補(bǔ)救途徑中的限速反應(yīng)，這是生成DNA前體的兩種生物合成途徑之一。在某些自身免疫性疾病中已經(jīng)觀察到T細(xì)胞、B細(xì)胞或兩者的過度激活。通過TRE-515抑制dCK，可在單藥治療背景下為一些自身免疫綜合征產(chǎn)生有利的免疫調(diào)節(jié)特性。

藥物：Cu-64 anti CD99

研發(fā)企業(yè)：Advanced Imaging Projects

治療疾?。河纫蛉饬觯‥wing sarcoma）臨床處理的診斷

簡介：尤因肉瘤是表現(xiàn)為各種不同程度神經(jīng)外胚層分化的圓形細(xì)胞肉瘤，以小圓細(xì)胞含糖原為特征，病灶多見于長骨骨干、骨盆和肩胛骨，也有少數(shù)出現(xiàn)在軟組織中。有研究顯示，64-Cu標(biāo)記的抗CD99抗體對CD99陽性的皮下腫瘤表現(xiàn)出高親和力，可靈敏地檢測皮下尤因肉瘤腫瘤和轉(zhuǎn)移部位。這種靶向放射性示蹤劑可能對尤因肉瘤的診斷、監(jiān)測和治療具有重要意義。同樣，它可能影響其他CD99陽性腫瘤的管理。

藥物：18F-PI-2620

研發(fā)企業(yè)：Life Molecular Imaging；AC Immune

治療疾?。哼M(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）臨床管理的診斷

簡介：18F-PI-2620是在Life Molecular Imaging和AC Immune的研究合作中發(fā)現(xiàn)的Tau-PET示蹤劑，目前正在多項(xiàng)臨床研究中評價(jià)其作為靶向放射性藥物用于檢測人腦Tau蛋白沉積情況的潛力。2020年7月7日，兩家公司宣布18F-PI-2620在進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）患者中進(jìn)行的臨床研究數(shù)據(jù)已發(fā)表于JAMA Neurology。數(shù)據(jù)表明，該示蹤劑是一種有潛力的生物標(biāo)志物，可用于改善疾病診斷。Tau蛋白在特定腦區(qū)的沉積是PSP的病理標(biāo)志之一。該研究中，18F-PI-2620可在PSP患者特定腦區(qū)顯示信號，并可通過目視檢查和腦部掃描定量分析實(shí)現(xiàn)單一受試者水平上與對照組的良好區(qū)分。

藥物：CK-274

研發(fā)企業(yè)：Cytokinetics

治療疾?。喊Y狀性肥厚型心肌?。╯ymptomatic hypertrophic cardiomyopathy）

簡介：CK-274是一種新型口服小分子心肌肌球蛋白抑制劑，可用于治療肥厚型心肌?。℉CM）。該疾病的發(fā)病機(jī)制是當(dāng)肌球蛋白過緊地拉動(dòng)肌節(jié)內(nèi)的肌動(dòng)蛋白時(shí)，會使得心肌過度收縮，繼而導(dǎo)致心臟增厚和僵硬，最終限制其泵血能力。CK-274能通過阻止部分肌球蛋白的拉動(dòng)作用來解決心肌過度收縮的問題，緩解HCM癥狀。CK-274的臨床1期多項(xiàng)研究表明，它在健康受試者中安全且耐受性良好。Cytokinetics公司表示目前正在開展一項(xiàng)針對阻塞性HCM患者的多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，旨在確定CK-274的給藥劑量及驗(yàn)證安全性、耐受性?；撬帢I(yè)與Cytokinetics公司于2020年7月就CK-274在大中華區(qū)的研發(fā)和商業(yè)化簽訂了獨(dú)家許可協(xié)議。

藥物：PRAX-222

研發(fā)企業(yè)：Praxis Precision Medicines

治療疾病：SCN2A發(fā)育性和癲癇性腦?。⊿CN2A developmental and epileptic encephalopathy，SCN2A-DEE）

簡介：SCN2A-DEE是由SCN2A基因變異引起的罕見發(fā)育性和癲癇性腦病。SCN2A基因在大腦中鈉通道蛋白的形成中很關(guān)鍵，鈉通道蛋白可控制鈉離子流入神經(jīng)元。鈉離子的這種運(yùn)動(dòng)是產(chǎn)生動(dòng)作電位電信號的主要成分，動(dòng)作電位是細(xì)胞交流的方式。PRAX-222是一種反義寡核苷酸，旨在降低SCN2A功能獲得性癲癇患者SCN2A基因編碼蛋白的表達(dá)水平。SCN2A基因編碼神經(jīng)元電壓門控鈉通道NaV1.2, 參與一系列神經(jīng)元活動(dòng)，一旦發(fā)生功能障礙，可誘發(fā)癲癇在內(nèi)的多種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。PRAX-222可負(fù)反饋調(diào)控NaV1.2通道，用以治療SCN2A-DEE。該項(xiàng)目正在與Ionis Pharmaceuticals和RogCon進(jìn)行三向合作。目前PRAX-222在IND授權(quán)研究中進(jìn)行評估。

藥物：TSHA-105

研發(fā)企業(yè)：Taysha Gene Therapies

治療疾?。篠LC13A5缺乏癥（SLC13A5 deficiency）

簡介：SLC13A5缺乏癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病。人類17號染色體上的SLC13A5基因突變導(dǎo)致兒童發(fā)生癲癇，發(fā)育遲緩，言語表達(dá)困難，運(yùn)動(dòng)受限和緩慢等，這些癥狀在出生后幾天內(nèi)開始發(fā)作，并持續(xù)一生。Taysha公司利用AAV9載體遞送經(jīng)過設(shè)計(jì)的編碼SCL13A5基因以取代突變的基因，增強(qiáng)沉默基因的表達(dá)，從而治療SLC13A5缺乏癥。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考資料：

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[14] Praxis Precision Medicines Receives Rare Pediatric Disease and Orphan Drug Designations for Severe Pediatric Epilepsy Programs. Retrieved Jan 10, 2021，from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/01/07/2154881/0/en/Praxis-Precision-Medicines-Receives-Rare-Pediatric-Disease-and-Orphan-Drug-Designations-for-Severe-Pediatric-Epilepsy-Programs.html

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