結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex, TSC）是一種以身體多個(gè)器官長(zhǎng)出非癌性腫瘤為特征的遺傳性疾病，患者的治療方案有限。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)麻省總醫(yī)院（MGH）的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)如今報(bào)道基因療法能夠有效地治療表達(dá)導(dǎo)致這種疾病的突變基因之一的小鼠。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年1月8日的Science Advances期刊上，論文標(biāo)題為“Gene therapy for tuberous sclerosis complex type 2 in a mouse model by delivery of AAV9 encoding a condensed form of tuberin”。

這個(gè)基因名為T(mén)SC2，編碼結(jié)節(jié)蛋白（tuberin），即一種抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的蛋白。當(dāng)TSC2發(fā)生突變而導(dǎo)致細(xì)胞中缺乏結(jié)節(jié)蛋白時(shí)，細(xì)胞就會(huì)擴(kuò)大和增殖，從而形成腫瘤。

為了恢復(fù)小鼠結(jié)節(jié)性硬化癥模型中TSC2和結(jié)節(jié)蛋白的功能，這些研究人員開(kāi)發(fā)了一種形式的基因療法，它使用一種攜帶編碼結(jié)節(jié)蛋白濃縮形式的DNA的腺相關(guān)病毒載體（AAV），這種結(jié)節(jié)蛋白濃縮形式（condensed form of tuberin, cTuberin）的功能就像正常的全長(zhǎng)結(jié)節(jié)蛋白?；加薪Y(jié)節(jié)性硬化癥的小鼠平均壽命縮短了約58天，它們表現(xiàn)出的腦部異常跡象與結(jié)節(jié)性硬化癥患者經(jīng)常出現(xiàn)的癥狀一致。然而，當(dāng)通過(guò)靜脈注射給這些小鼠進(jìn)行基因治療時(shí)，它們的平均存活期延長(zhǎng)到462天，并且它們的大腦出現(xiàn)了減少的損傷跡象。

論文共同第一作者、MGH神經(jīng)學(xué)系研究員Shilpa Prabhakar說(shuō)，“目前治療結(jié)節(jié)性硬化癥的方法包括手術(shù)和/或終身使用藥物治療，這些藥物會(huì)導(dǎo)致免疫抑制，有可能損害早期大腦發(fā)育。”

Prabhakar補(bǔ)充道，“AAV已被廣泛用于針對(duì)許多遺傳性疾病的臨床試驗(yàn)，幾乎沒(méi)有毒性，長(zhǎng)期作用于非分裂細(xì)胞，并改善癥狀。”她指出，單次注射后就可以觀察到治療益處，一些形式的病毒載體在靜脈注射后可以有效地進(jìn)入大腦和外周器官。

美國(guó)食品藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了有限數(shù)量的基因治療產(chǎn)品用于人體治療。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，臨床試驗(yàn)是有必要的，以測(cè)試這種策略在治療結(jié)節(jié)性硬化癥患者中的潛力。

參考資料：

1.Pike-See Cheah et al. Gene therapy for tuberous sclerosis complex type 2 in a mouse model by delivery of AAV9 encoding a condensed form of tuberin. Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abb1703.

2.Gene therapy strategy found effective in mouse model of hereditary disease TSC

https://medicalxpress.com/news/2021-01-gene-therapy-strategy-effective-mouse.html