近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Cell上的研究報(bào)告中，來自美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了治療性地靶向作用RNA的剪接或能激活三陰性乳腺癌中的抗病毒免疫通路，從而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡并向機(jī)體的免疫反應(yīng)發(fā)出信號(hào)；研究者指出，腫瘤中內(nèi)源性的錯(cuò)誤剪接RNA能夠模擬RNA病毒，使得腫瘤細(xì)胞自我毀滅，就好像是對(duì)抗感染一樣；這一機(jī)制或能幫助開啟新的途徑來激活諸如三陰性乳腺癌等惡性癌癥中的免疫系統(tǒng)功能。

研究者Trey Westbrook說道，我們都知道，通過部分干預(yù)RNA剪接的療法或會(huì)對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展產(chǎn)生重大的影響，但腫瘤殺傷性作用背后的機(jī)制目前研究人員并不清楚；這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，這些療法是抗腫瘤免疫力的調(diào)節(jié)子，RNA剪接，即移除非編碼的內(nèi)含子，其通常在腫瘤中會(huì)失去調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)，并會(huì)促進(jìn)腫瘤對(duì)剪接體靶向性療法（STTs，spliceosome-targeted therapies）變得高度敏感，三陰性乳腺癌就是其中一種對(duì)STTs非常敏感的惡性癌癥之一。

這項(xiàng)研究中，研究人員想通過研究理解這些藥物干預(yù)腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制，他們?cè)谌幮匀橄侔┘?xì)胞中發(fā)現(xiàn)，STTs能夠干預(yù)RNA的剪接并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中內(nèi)源性錯(cuò)誤拼接的內(nèi)含子RNA不斷積累，其中許多異常的RNAs就會(huì)形成雙鏈結(jié)構(gòu)，就好像是RNA病毒一樣；抗病毒的免疫通路能夠識(shí)別雙鏈RNA，隨后就會(huì)誘發(fā)細(xì)胞凋亡，并向機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)送信號(hào)來誘發(fā)炎性反應(yīng)。

Elizabeth Bowling博士說道，我們的研究揭示了通過特異性的靶向作用癌細(xì)胞來激活機(jī)體炎性反應(yīng)的一種新通路，相關(guān)研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)，當(dāng)我們考慮癌癥療法的活性時(shí)，我們就需要深入分析這些療法是如何影響癌細(xì)胞以及對(duì)宿主機(jī)體免疫系統(tǒng)所產(chǎn)生的效應(yīng)等。如今研究人員清晰理解了高水平的錯(cuò)誤剪接如何導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞壓力，此外，研究者推測(cè)，RNA的剪接壓力或許在很多癌癥類型和疾病狀態(tài)中都存在。

本文研究發(fā)現(xiàn)有望幫助研究人員尋找新型生物標(biāo)志物從而來篩選對(duì)當(dāng)前免疫調(diào)節(jié)療法能夠產(chǎn)生反應(yīng)的患者，尤其是，研究者表示，腫瘤細(xì)胞的內(nèi)源性錯(cuò)誤拼接RNA或能刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，即使在沒有STT療法時(shí)也是如此，相關(guān)研究數(shù)據(jù)揭示了錯(cuò)誤拼接的RNA與免疫特性之間的關(guān)聯(lián)，甚至是在免疫“冷腫瘤”中也是這樣。研究者推測(cè)，這種內(nèi)源性的錯(cuò)誤拼接RNA或能用作一種臨床生物標(biāo)志物來尋找哪種癌癥對(duì)免疫療法變得敏感，后期他們還需要進(jìn)行更為深入的研究來確定是否抗腫瘤免疫通路STTs的激活會(huì)使得更多癌癥患者適合免疫療法。

最后研究者表示，由于免疫療法對(duì)某些癌癥患者會(huì)帶來深遠(yuǎn)的治療效應(yīng)，目前其仍能在一小部分癌癥患者中發(fā)揮作用；因此研究人員就必須學(xué)會(huì)如何擴(kuò)大能從免疫療法中獲益的患者的范圍，本文研究發(fā)現(xiàn)揭示了癌癥與免疫系統(tǒng)之間對(duì)話的新機(jī)制，有望幫助開發(fā)新型策略來讓更多癌癥患者獲益。

原始出處：

Elizabeth A.Bowling，Jarey H.Wang，F(xiàn)ade Gong,et al. Spliceosome-targeted therapies trigger an antiviral immune response in triple-negative breast cancer, Cell (2021). DOI:10.1016/j.cell.2020.12.031