1月20日，禮來(lái)旗下LOXO宣布將與Merus合作開(kāi)發(fā)三款CD3雙抗藥物。禮來(lái)將支付4000萬(wàn)首付、2000萬(wàn)股權(quán)，每個(gè)產(chǎn)品最多可獲得5.4億里程金、合作總值可達(dá)16億，如果產(chǎn)品上市Merus還可以獲得10%左右銷(xiāo)售提成。Merus的技術(shù)平臺(tái)叫做Biclonics®，號(hào)稱(chēng)已經(jīng)找到170多個(gè)不同性質(zhì)CD3抗體輕鏈。禮來(lái)則認(rèn)為CD3雙抗正在成為最具顛覆性的腫瘤免疫療法。今天Mercus趁股票上揚(yáng)6%宣布將募資6000萬(wàn)美元。

藥源解析

禮來(lái)最近剛剛終止兩個(gè)雙抗產(chǎn)品的臨床開(kāi)發(fā)，即PD-L1/TIM-3雙抗LY3321367和一個(gè)IL-23/CGRP雙抗。雙抗目前是個(gè)火熱的抗體藥物前沿，但真正成功藥物的并不多見(jiàn)。美國(guó)只上市了CD3/CD19雙抗Blincyto和F8因子模擬物Hemlibra，但最近強(qiáng)生的cMET/EFFR雙抗表現(xiàn)也不錯(cuò)?，F(xiàn)在臨床階段的雙抗以CD3雙抗為主，設(shè)計(jì)理念與CAR-T、ADC類(lèi)似都是把殺傷機(jī)制與腫瘤特異抗原通過(guò)雙抗結(jié)合在一起。但雙抗生產(chǎn)和成藥性仍有不小障礙，LY3321367據(jù)說(shuō)是因?yàn)槊庖咴远艞墶emlibra上市后也發(fā)現(xiàn)有中和抗體產(chǎn)生。實(shí)體瘤腫瘤特異抗原有限也限制了這個(gè)技術(shù)。腫瘤以外雙抗涉足不多，盡管占有半壁江山的Hemlibra是個(gè)血友病藥物。

CD3雙抗自Blincyto和比較相似的CAR-T療法上市后吸引了大量資源，禮來(lái)現(xiàn)在進(jìn)來(lái)似乎有點(diǎn)晚了。但這是制藥業(yè)生態(tài)系統(tǒng)的常態(tài)，大藥廠通常會(huì)等到技術(shù)相對(duì)成熟時(shí)才進(jìn)場(chǎng)。幾乎所有新技術(shù)都是這個(gè)次序，生物技術(shù)公司冒險(xiǎn)開(kāi)辟新領(lǐng)域、大藥廠進(jìn)來(lái)收購(gòu)開(kāi)始商業(yè)化，如最近大藥廠在基因療法、基因編輯的布局。一是這樣尖端的平臺(tái)需要長(zhǎng)時(shí)間的摸索才能挖掘出全部?jī)r(jià)值，二是小型生物技術(shù)公司難以與這些巨無(wú)霸藥廠在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中抗衡。有很多人說(shuō)大藥廠缺少創(chuàng)新精神、生物技術(shù)公司才是新藥創(chuàng)新源泉，其實(shí)呢這里有大藥廠比較臃腫的因素、但也有脆弱的生物技術(shù)公司被迫留在高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)的因素。以執(zhí)行力為主的晚期臨床開(kāi)發(fā)、報(bào)批、市場(chǎng)推廣等活動(dòng)是大藥廠的強(qiáng)項(xiàng)，如果執(zhí)行路徑清晰這些老牌大藥廠的戰(zhàn)斗力是不容忽視的。

雙功能藥物是藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)主要領(lǐng)域，因?yàn)楹芏嗉膊〔⒎且粋€(gè)蛋白出現(xiàn)故障造成。有時(shí)候調(diào)控一個(gè)蛋白雖然能控制疾病、但需要很高劑量藥物，而如果引入第二個(gè)調(diào)控機(jī)制則可以大大降低有效劑量。傳統(tǒng)的多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)是融合兩種藥物的藥效團(tuán)、一鳥(niǎo)二石，如禮來(lái)自己的GIP/GLP雙激動(dòng)劑tirzepatide、最近在晚期臨床產(chǎn)生非常驚艷的數(shù)據(jù)。早期選擇性較差的藥物如多數(shù)中樞神經(jīng)藥物也調(diào)控多種靶點(diǎn)，但屬于篩選出來(lái)的多靶點(diǎn)藥物、有靠天吃飯的味道。現(xiàn)在的雙功能藥物設(shè)計(jì)更加理性和精確，以空間為設(shè)計(jì)思路的技術(shù)成為一個(gè)主要方向。除了雙抗還有誘導(dǎo)蛋白降解的多種技術(shù)，是把E3鏈接酶等蛋白降解機(jī)制與治療靶點(diǎn)在空間上拉近。更廣泛的藥物誘導(dǎo)聚合也是一個(gè)前沿。