Omeros Corporation是一家創(chuàng)新型生物制藥公司，致力于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、商業(yè)化小分子和蛋白質(zhì)療法，用于補(bǔ)體介導(dǎo)性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫相關(guān)疾病等罕見適應(yīng)癥。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理單抗藥物narsoplimab（OMS721）的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），該藥用于治療造血干細(xì)胞移植相關(guān)的血栓性微血管病（HSCT-TMA）。FDA已授予該BLA優(yōu)先審查，并指定《處方藥用戶收費(fèi)法》（PDUFA）目標(biāo)日期為2021年7月17日。FDA還表示，該機(jī)構(gòu)目前不打算召開咨詢委員會(huì)會(huì)議來討論BLA。

narsoplimab靶向甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶2（MASP-2），這是補(bǔ)體系統(tǒng)凝集素途徑的效應(yīng)酶。此外，F(xiàn)DA已授予narsoplimab治療HSCT-TMA的突破性藥物資格（BTD）和孤兒藥資格（ODD）。TMA是干細(xì)胞移植中最常見的致命并發(fā)癥。目前，還沒有批準(zhǔn)的HSCT-TMA療法。

BLA中納入的臨床部分基于先前報(bào)道的在HSCT-TMA中進(jìn)行的narsoplimab關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。在該試驗(yàn)中，narsoplimab治療的療效數(shù)據(jù)顯著超越了與美國FDA商定的關(guān)于主要療效終點(diǎn)的閾值，并且在次要終點(diǎn)上表現(xiàn)出相似的強(qiáng)烈治療反應(yīng)。

這項(xiàng)III期試驗(yàn)是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂研究，不包括對(duì)照組、歷史對(duì)照或其他。研究共涉及28例高危HSCT-TMA患者，研究的主要終點(diǎn)是完全緩解率（CRR），與FDA達(dá)成一致的CRR療效閾值為15%。該研究中所有患者已經(jīng)完成治療，今年6月公布的結(jié)果如下：

主要終點(diǎn)：研究人群的CRR以及95%可信區(qū)間（95%CI）的下限值明顯超越療效閾值（15%），在接受至少一劑narsoplimab治療的患者中，CRR為54%（95%CI:34-72，p＜0.0001）；在按方案規(guī)定接受至少4周narsoplimab治療的患者中，CRR為65%（95%CI:43-84，p＜0.0001）。

次要終點(diǎn)：（1）100天生存率（定義為從HSCT-TMA診斷之日起的生存率）方面達(dá)到超出專家預(yù)期（低于20%）：在所有接受治療的患者中為68%、在按方案規(guī)定接受至少4周narsoplimab治療的患者中為83%、在對(duì)narsoplimab治療有應(yīng)答的患者中為93%。而熟悉關(guān)鍵試驗(yàn)數(shù)據(jù)的專家，預(yù)期試驗(yàn)人群的100天生存率低于20%。（2）實(shí)驗(yàn)室次要療效終點(diǎn)的初步結(jié)果（從治療前基線至每個(gè)實(shí)驗(yàn)室值的變化）繼續(xù)顯示出有意義的改善，并在血小板計(jì)數(shù)（p=0.001）、乳酸脫氫酶（LDH，p=0.008）、結(jié)合珠蛋白（p＜0.001）方面達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義意義。

安全性：試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)是腹瀉、惡心、嘔吐、低鉀血癥、中性粒細(xì)胞減少和發(fā)熱，這些都是干細(xì)胞移植患者常見的不良反應(yīng)。在試驗(yàn)過程中有6人死亡，這些都是由于敗血癥、基礎(chǔ)疾病的進(jìn)展、移植物抗宿主病引起，所有這些均為這一患者群體中常見的死亡原因。

HSCT-TMA是造血干細(xì)胞移植（HSCT）的一種嚴(yán)重且常常致死性的并發(fā)癥，這是一種系統(tǒng)性的、多因素的疾病，由與干細(xì)胞移植相關(guān)的預(yù)處理方案、免疫抑制療法、感染、移植物抗宿主病（GvHD）和其他因素誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起。內(nèi)皮損傷激活補(bǔ)體凝集素途徑，在HSCT-TMA的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。這種情況可發(fā)生在自體和異體移植中，但在異體移植中更為常見。在美國和歐洲，每年大約要進(jìn)行25000到30000例同種異體移植。最近在成人和兒童異基因干細(xì)胞移植人群中的報(bào)告發(fā)現(xiàn)，HSCT-TMA的發(fā)生率約為40%，其中高達(dá)80%的患者可能存在高危特征。在嚴(yán)重的HSCT-TMA病例中，死亡率可能超過90%，甚至在存活的患者中，長(zhǎng)期腎功能衰竭也很常見。目前，HSCT-TMA沒有批準(zhǔn)的療法或護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。

narsoplimab是一種全人IgG4單克隆抗體，以甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶2（MASP-2）為靶點(diǎn)，開發(fā)用于治療HSCT-TMA。MASP-2是一種新的促炎蛋白靶點(diǎn)和補(bǔ)體系統(tǒng)凝集素途徑的效應(yīng)酶。凝集素途徑主要由組織損傷或微生物感染激活。重要的是，與市面上或開發(fā)中的其他補(bǔ)體靶向藥物不同，narsoplimab對(duì)MASP-2的抑制作用并不干擾經(jīng)典補(bǔ)體途徑，后者是獲得性感染免疫應(yīng)答的關(guān)鍵組成部分。narsoplimab的作用是防止補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥和內(nèi)皮損傷，而不影響其他先天免疫途徑的功能。目前，Omeros公司控制著MASP-2和所有MASP-2靶向療法的全球權(quán)利。

此前，narsoplimab在美國已被授予治療高危HSCT-TMA患者的突破性藥物資格、預(yù)防補(bǔ)體介導(dǎo)的血栓性微血管病（TMA）和治療HSCT-TMA的孤兒藥資格，在歐盟被授予治療造血干細(xì)胞移植（HSCT）的孤兒藥資格。目前，narsoplimab也正處于III期臨床，開發(fā)用于IgA腎?。↖gAN）和非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）。之前，該藥在美國還被授予治療IgAN的孤兒藥和突破性藥物資格、治療aHUS的快速通道資格，在歐盟被授予治療IgAN的孤兒藥資格。

原文出處：Biologics License application for Narsoplimab in HSCT-TMA Accepted for Priority Review by U.S. FDA