【1】JIMD：如何治療罕見致命性兒童疾病

doi：10.1002/jimd.12345

近日，埃克塞特大學(xué)的科學(xué)家們已經(jīng)找到了一種 “拯救” 細胞基因突變的方法，從而為可能的針對罕見兒童致命性疾?。ㄈ缇€粒體疾?。┑男炉煼ㄤ伷搅说缆?；相關(guān)研究發(fā)表在Journal of Inherited Metabolic Disease雜志上，研究小組使用了?？巳卮髮W(xué)正在開發(fā)的新藥，該藥通過“代謝重編程”線粒體，為它們提供了替代燃料。產(chǎn)生少量硫化氫形式的代謝能。

該團隊使用了具有特定遺傳突變的線蟲，這些突變會影響能量的產(chǎn)生，與人類疾?。ㄈ缋暇C合癥）的突變相匹配。研究小組發(fā)現(xiàn)，給這些動物接受新化合物的治療，能夠成功地正?；蚋纳屏司S持它們健康和活躍所需的能量產(chǎn)生過程。研究作者之一的?？巳卮髮W(xué)的Tim Etheridge教授說：“線蟲是研究人類健康和疾病的非常強大的遺傳工具，并為快速識別新的潛在療法提供了理想的平臺。本研究中使用的線蟲在其線粒體如何調(diào)節(jié)細胞能量產(chǎn)生以模擬不同的人類線粒體疾病方面存在遺傳缺陷，我們在?？巳卮髮W(xué)開發(fā)的新型化合物能夠繞過其中的某些缺陷，并使線蟲及其線粒體保持健康。因為我們看到了身體活動的改善以及肌肉和線粒體完整性的改善。這些動物在治療后也可以存活更長的時間，但是更重要的是，由于代謝的重新編程，它們的活動時間更長?！?

【2】JCI解讀！深入理解罕見糖尿病的發(fā)病機制或有望幫助闡明機體胰島素產(chǎn)生的奧秘！

doi：10.1172/JCI142364

近日，一項刊登在國際雜志Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自?？巳卮髮W(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過對罕見類型的糖尿病進行研究揭示了胰島素產(chǎn)生的分子機制；研究者表示，揭示為何嬰兒會患上一種罕見類型的糖尿病或能闡明一種新型的生物學(xué)通路，并幫助理解胰島素產(chǎn)生的原理，這或許有望幫助科學(xué)家們開發(fā)治療更多常見類型糖尿病的新型療法。

這項研究中，研究人員利用基因組測序揭示了一組臨床特征相同且在出生不久之后就患上糖尿病的嬰兒，其機體中均攜帶有YIPF5基因的遺傳改變，研究者將干細胞研究與CRISPR基因編輯工具相結(jié)合后進行研究發(fā)現(xiàn)，YIPF5基因?qū)τ诩毎a(chǎn)生胰島素的功能非常重要。文章中，研究者揭示了這些遺傳改變?nèi)绾螌?dǎo)致細胞中壓力水平的升高，從而誘發(fā)細胞死亡的發(fā)生，此外本文研究中研究者還首次發(fā)現(xiàn)，YIPF5基因的功能對于神經(jīng)元和產(chǎn)生胰島素的β細胞非常重要，但對于其它細胞的功能似乎可有可無。

【3】Sci Rep：免疫療法可治療罕見腸胃癌

doi：10.1038/s41598-020-75844-6

伯明翰大學(xué)的一項新研究發(fā)現(xiàn)，有50％的，已經(jīng)擴散到腹部的罕見類型癌癥患者可能適合進行免疫治療。對于大約1％的腸癌患者，他們的癌癥會擴散到腹部（腹膜腔）內(nèi)膜，這被稱為大腸腹膜轉(zhuǎn)移（CPM）。這種在腸癌患者中的擴散預(yù)后很差，因此大多數(shù)患者從診斷開始就無法存活超過12個月。CPM患者的生存率有限，無法獲得最佳的治療方法。常規(guī)化學(xué)療法是無效的，并且當前的治療包括不總是有效的廣泛手術(shù)。

研究者表示，我們發(fā)現(xiàn)大約50％的CPM患者具有某種基因改變，稱為高突變。這意味著他們可能對免疫療法敏感因為這種類型的治療方法在其他具有高變異性的患者組中都有很好的效果。我們還發(fā)現(xiàn)了基于豪豬抑制劑的藥物的潛在敏感性，該藥物基于在這些患者中發(fā)現(xiàn)的另一種遺傳標記。這是世界上針對CPM患者的同類研究中的第一項，我們的結(jié)果表明，考慮到我們對其他癌癥免疫治療的反應(yīng)，這可以為患者提供潛在的治療選擇。

【4】Nat Cancer： 免疫療法可治療罕見眼部癌癥

doi：10.1038/s43018-020-00119-y

在最近一篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)使用CAR-T細胞與可注射凝膠中包裝的增強免疫力藥物相結(jié)合的治療方法，可以挽救植入了人源成視網(wǎng)膜細胞瘤組織的小鼠的視力。近日，Nature Cancer雜志發(fā)表了北卡羅來納大學(xué)Lineberger大學(xué)綜合癌癥中心科學(xué)家的研究結(jié)果。美國每年大約有200-300名兒童被診斷出患有視網(wǎng)膜母細胞瘤。它是一種罕見癌癥類型。目前，視網(wǎng)膜母細胞瘤的治療方法包括化學(xué)療法與放射療法，但視力仍然得不到保護，因此UNC研究人員想尋找能夠可以保留視力的方法。

首先，研究人員嘗試了嵌合抗原受體-T（CAR-T）細胞療法，這是一種免疫療法，其中包含免疫系統(tǒng)的T細胞在實驗室中經(jīng)過修飾，可以表達靶向癌癥表面蛋白的嵌合抗原受體CARs。在實驗室測試中，他們發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜母細胞瘤中表達了一種分子GD2，但靶向該分子以安全消除眼中腫瘤的可能性尚不清楚。

【5】Science：發(fā)現(xiàn)一種罕見的癡呆癥---空泡tau蛋白病

doi：10.1126/science.aay8826

在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院、希臘雅典大學(xué)和雅典醫(yī)療中心的研究人員發(fā)現(xiàn)一種新的罕見的癡呆癥遺傳形式。這一發(fā)現(xiàn)也揭示了一種導(dǎo)致蛋白在大腦中堆積的新途徑，這種新途徑可能作為開發(fā)新療法的靶標。大腦中的蛋白堆積會這種新發(fā)現(xiàn)的疾病，以及相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，比如阿爾茨海默病（AD）。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Science期刊上。

阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是大腦某些部位中的tau蛋白堆積。這些研究人員在對一名去世的、患有未知神經(jīng)退行性疾病的供者的人類腦組織樣本進行檢查后，發(fā)現(xiàn)大腦中的含纈酪肽蛋白（Valosin-containing protein， VCP）基因發(fā)生了新的突變，在正在退化的大腦區(qū)域中出現(xiàn)了tau蛋白堆積，神經(jīng)元中出現(xiàn)了空泡（vacuole）。他們將這種新發(fā)現(xiàn)的疾病命名為空泡tau蛋白病（Vacuolar Tauopathy， VT）---這是一種神經(jīng)退行性疾病，它的特征是神經(jīng)元空泡和tau蛋白聚集物的堆積。

【6】Nat Med： 神經(jīng)異常導(dǎo)致罕見遺傳疾病

doi：10.1038/s41591-020-1043-9

最近一項研究確定了一種罕見的遺傳病患者的神經(jīng)元活動異?，F(xiàn)象。此外，作者發(fā)現(xiàn)針對特定基因的過度表達和幾種抗精神病藥物的治療有助于恢復(fù)正常的細胞功能。該研究由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助并發(fā)表在Nature Medicine雜志上，闡明了22q11.2缺失綜合征精導(dǎo)致精神疾病發(fā)展的因素。

22q11.2缺失綜合征是由22號染色體q11. 2的遺傳物質(zhì)缺失引起的。患有22q11.2缺失綜合征的人會出現(xiàn)心臟異常，免疫功能差，上顎發(fā)育異常，骨骼差異，以及發(fā)育遲緩等癥狀。此外，這種遺傳突變使得患者患有自閉癥譜系障礙（ASD）的風(fēng)險提高了20-30％，精神病的風(fēng)險提高了30倍。 22q11.2缺失綜合征是在ASD患者中發(fā)現(xiàn)的最常見的基因拷貝數(shù)變異現(xiàn)象，并且多達四分之一的患有這種遺傳綜合征的人會發(fā)展為精神分裂癥譜系障礙。

【7】Cell：在人類基因組中識別出7000多個控制血細胞特性的遺傳區(qū)域 有望預(yù)測人群患罕見和常見血液疾病的風(fēng)險

doi：10.1016/j.cell.2020.08.008

如今兩項大規(guī)模的遺傳研究已經(jīng)識別出了影響機體血細胞重要醫(yī)學(xué)特性的大部分遺傳突變，近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cell上的研究報告中，來自英國劍橋大學(xué)的桑格研究院等來自全球101家研究機構(gòu)的科學(xué)家們通過對成千上萬名參與者進行研究，在人類基因組中識別出了7000多個區(qū)域或能控制血細胞的特性，包括紅細胞和白血胞的數(shù)量等。

文章中，研究人員首次解釋了一個人的遺傳組成如何誘發(fā)其患上血液疾病，相關(guān)研究結(jié)果或能幫助研究人員在臨床中利用遺傳評分工具來預(yù)測個體患血液障礙的風(fēng)險。血細胞在人類健康中扮演著非常關(guān)鍵的角色，包括機體免疫反應(yīng)、氧氣的轉(zhuǎn)運、形成凝血來預(yù)防傷口血液流失等，而諸如貧血癥、血友病和血液癌癥等血液障礙或許是引發(fā)全球人群健康的重要負擔。其中很多疾病被視為正常生物學(xué)狀態(tài)的極端情況，比如貧血，患者機體往往會因為紅細胞過少而誘發(fā)機體供氧不足，這些極端情況或許也是機體DNA發(fā)生微小突變所造成的，而其中一些突變還會增加個體患病的風(fēng)險。

【8】科學(xué)家開發(fā)出新型遺傳數(shù)據(jù)庫—gnomAD 有望幫助攻克多種罕見疾??！

doi：10.1038/s41591-020-0893-5

近日，來自麻省理工學(xué)院、哈佛大學(xué)和倫敦帝國理工學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了世界上最大的DNA遺傳突變公開數(shù)據(jù)庫，其中有些突變會引發(fā)人類疾病。研究人員在7篇具有里程碑意義的文章中描述了這種數(shù)據(jù)庫，即基因組聚合數(shù)據(jù)庫（gnomAD，Genome Aggregation Database）， 其中包括了來自全球超過14萬人的信息。

研究人員描述了利用gnomAD如何揭示此前誘發(fā)疾病未知的遺傳突變，同時也為治療諸如帕金森疾病等多種人類疾病提供了潛在的藥物靶點；研究者James Ware博士表示，讀取基因組如今已成為科學(xué)研究和醫(yī)療保健領(lǐng)域的常規(guī)工作，然而目前研究人員在理解我們機體的DNA中寫了什么，以及如何利用這些信息來改善患者的健康狀況方面，或許還存在巨大的挑戰(zhàn)。

【9】重磅！兩種基因療法可以治愈罕見的遺傳疾病！

doi：10.1172/jci.insight.130260

精氨酸酶缺陷是一種罕見的遺傳疾病，會導(dǎo)致血液中氨基酸精氨酸的積累。然而，當嬰兒蹣跚學(xué)步的時候，他們的肌肉開始僵硬，隨后出現(xiàn)癲癇、震顫和發(fā)育遲緩，隨著時間的推移，該病可導(dǎo)致嚴重的智力障礙。

加州大學(xué)洛杉磯分校的科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出兩種新的方法，將具有功能的精氨酸酶基因拷貝傳遞給缺乏精氨酸酶的小鼠。一種方法是每3天給小鼠治療一次，使用微小的納米顆粒攜帶精氨酸酶RNA進入肝臟。另一種使用病毒將精氨酸酶DNA帶到肝臟；如果在2- 4天大的老鼠身上進行正確的用藥，一次劑量就可以防止動物身上出現(xiàn)精氨酸酶缺乏的癥狀。

加州大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)的外科教授、兩項研究的資深作者Gerald Lipshutz博士說："我們處在基因組學(xué)和遺傳學(xué)創(chuàng)新的時代，我們可以為遺傳性疾病患者帶來新的靶向治療。這些療法一開始可能只會讓少數(shù)患有罕見或罕見疾病的人受益，但最終會得到更廣泛的應(yīng)用。"精氨酸酶缺乏癥是由精氨酸酶基因ARG1缺失或突變引起的，在美國每100萬出生的嬰兒中就有一個受到這種疾病的影響。精氨酸酶是肝臟中六種蛋白質(zhì)之一，它們在分解和清除體內(nèi)精氨酸的過程中發(fā)揮作用。如果沒有精氨酸酶的作用，精氨酸就會在血液中積聚并引起問題，主要發(fā)生在大腦中。

【10】Nat Commun：研究人員發(fā)現(xiàn)了罕見的遺傳性免疫疾病

doi：10.1038/s41467-019-12311-5

當一個9歲的小女孩因貧血、呼吸困難和反復(fù)感染而尋求幫助時，耶魯大學(xué)的研究人員和他們在美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)的合作者對她的基因進行了測序，找出了病因。他們發(fā)現(xiàn)的不僅是一種新疾病，而且是一種影響免疫系統(tǒng)的基因的意想不到的新作用。當免疫細胞將健康的組織和器官誤認為是威脅并攻擊它們時，病人的免疫系統(tǒng)和自身免疫系統(tǒng)都有虛弱或缺陷的跡象。通過評估她的基因，耶魯大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)她缺乏一種叫做PI3Ky的蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)和編碼它的基因已經(jīng)在老鼠身上進行了研究，但科學(xué)家們從未見過有這種突變的人類。

為了確定這種蛋白質(zhì)在她的疾病中的作用，研究小組研究了她的血細胞，并檢查了這種蛋白質(zhì)在老鼠身上的作用。他們把經(jīng)過基因改造的老鼠和從寵物店買來的健康老鼠放在籠子里。與實驗室小鼠不同的是，從商店買來的小鼠暴露在與它們的免疫系統(tǒng)相互作用的細菌中。隨著時間的推移，PI3Ky缺陷小鼠出現(xiàn)了許多與人類患者相同的免疫問題。

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