在2型糖尿病管理中，腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變等慢性并發(fā)疾病都已經(jīng)被寫(xiě)入指南。而越來(lái)越多證據(jù)還表明，2型糖尿病患者中普遍存在肝臟疾病，包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），乃至肝纖維化、肝硬化等，患病率之高已然不容忽視。近期，美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（the Endocrine Society）、美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Association of Clinical Endocrinologists）、美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（AGA）等學(xué)術(shù)團(tuán)體公布，即將在2021年春季共同正式發(fā)表一份聲明，呼吁對(duì)此注重篩查和針對(duì)性治療，以減少2型糖尿病患者發(fā)生不可逆肝損害的風(fēng)險(xiǎn)。

聲明撰寫(xiě)專(zhuān)家組代表，哈佛醫(yī)學(xué)院教授，美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)Christos S. Mantzoros博士指出，“在任何糖尿病患者中，特別是年齡較大且有代謝綜合征相關(guān)疾病的肥胖患者中，我們需要篩查肝病?！?

2型糖尿病超七成合并肝脂肪變

2020年12月發(fā)表的兩份流行病學(xué)報(bào)告凸顯了2型糖尿病患者中肝臟疾病的高發(fā)和嚴(yán)重程度。

其中一份報(bào)告來(lái)自美國(guó)疾控中心開(kāi)展的2017-2018年美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查，樣本普遍代表了美國(guó)人口的整體情況，其中825例為2型糖尿病患者，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)肝脂肪變的患病率高達(dá)73.8%，其中嚴(yán)重纖維化達(dá)15.4%，肝硬化達(dá)7.7%，而肥胖是主要的危險(xiǎn)因素。

另一項(xiàng)研究在佛羅里達(dá)大學(xué)（University of Florida）中心共561名2型糖尿病患者中開(kāi)展。這些患者既往沒(méi)有NAFLD或其他肝病或酗酒史，在2018-2020年期間篩查發(fā)現(xiàn)，NAFLD患病率為70%，其中54%被診斷為嚴(yán)重肝脂肪變，顯著肝纖維化（F2）占6%，進(jìn)展期纖維化或肝硬化（F3-4）占9%。佛羅里達(dá)大學(xué)內(nèi)分泌、糖尿病和代謝部門(mén)主席Kenneth Cusi博士指出，不曾意識(shí)到自己患有NAFLD的2型糖尿病患者中，有15%已經(jīng)是中度甚至晚期肝纖維化，“這應(yīng)該引起所有糖尿病患者和臨床醫(yī)生的關(guān)注”。

中國(guó)非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018）也指出，中國(guó)2型糖尿病患者中NAFLD患病率高達(dá)28%~70%。

識(shí)別NASH至關(guān)重要

NAFLD包括一系列相關(guān)的疾病過(guò)程：從非酒精性單純性肝脂肪變，非酒精性脂肪性肝炎（NASH），逐漸引起肝纖維化，最終可能發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。其中， NASH是單純性脂肪肝進(jìn)展至肝硬化的中間階段，需要通過(guò)治療改善脂肪性肝炎和纖維化程度，但NASH在早期又通常沒(méi)有明顯癥狀。因此，識(shí)別出這部分患者具有重要意義。

在上述兩項(xiàng)流行病學(xué)報(bào)告中，均未記錄NASH的患病率，這是因?yàn)?，現(xiàn)有影像學(xué)技術(shù)和實(shí)驗(yàn)室檢查等無(wú)創(chuàng)方法尚難以明確診斷NASH。

美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）都建議，對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行肝功能常規(guī)篩查，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）等轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)，但尚未提供具體篩查建議。Mantzoros博士、Cusi博士及多位專(zhuān)家一致認(rèn)為，從定期監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶升高情況為基礎(chǔ)，后續(xù)可以通過(guò)基于超聲的瞬時(shí)彈性成像技術(shù)評(píng)估肝纖維化程度，F(xiàn)IB-4評(píng)分模型也可以作為初始篩查工具，F(xiàn)IB-4結(jié)合了患者年齡、血小板計(jì)數(shù)以及轉(zhuǎn)氨酶水平。

Mantzoros博士指出，“盡管業(yè)界對(duì)于上述肝纖維化評(píng)估方法已經(jīng)達(dá)成了許多共識(shí)，但目前還沒(méi)有完善的診斷測(cè)試，當(dāng)務(wù)之急是定義出最佳診斷測(cè)試?！?

對(duì)此，Cusi博士也贊同，“需要更可靠的測(cè)試方法來(lái)診斷2型糖尿病患者的NASH和晚期纖維化。這一領(lǐng)域正在開(kāi)展大量工作，以驗(yàn)證新型和更復(fù)雜生物標(biāo)記物，這些研究將有助于我們識(shí)別并靶向治療肝硬化風(fēng)險(xiǎn)更高的患者。最終目標(biāo)是盡早診斷纖維化，以防止患者發(fā)展為肝硬化。”

現(xiàn)有治療選擇

對(duì)于2型糖尿病合并NAFLD/NASH/肝纖維化的患者，目前常見(jiàn)的治療選擇包括減肥、調(diào)整飲食以及噻唑烷二酮類(lèi)藥物吡格列酮。然而，減肥和飲食調(diào)整對(duì)患者而言面臨著依從性和持久性的挑戰(zhàn)，不少醫(yī)生也認(rèn)為長(zhǎng)期服用吡格列酮存在潛在的不良影響，其副作用主要在于體重增加和水腫。

美國(guó)代謝研究所醫(yī)學(xué)主任Yehuda Handelsman博士認(rèn)為，這可能也側(cè)面影響了醫(yī)生和2型糖尿病患者管理肝臟健康的積極性。“如果我們對(duì)某種疾病缺乏治療方法，我們往往就可能不會(huì)對(duì)這種疾病進(jìn)行監(jiān)測(cè)或追蹤。肝病正是如此?！?

不過(guò)，多位專(zhuān)家表示，吡格列酮仍然是現(xiàn)有證據(jù)最為支持的療法之一。在2020 WCIRDC學(xué)術(shù)會(huì)議上，Cusi博士曾指出，與安慰劑相比，吡格列酮治療可以使約三分之一患者的NASH逆轉(zhuǎn)，緩解纖維化進(jìn)程并減少心血管疾病的發(fā)生。德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心（University of Texas Health Science Center）糖尿病主任Ralph A. DeFronzo博士也表示“吡格列酮是治療NASH的最佳藥物，噻唑烷二酮類(lèi)藥物（治療2型糖尿病合并NASH）的數(shù)據(jù)要比其他任何療法都有說(shuō)服力。”

Mantzoros博士強(qiáng)調(diào)：“吡格列酮僅在8%，甚至更少的2型糖尿病患者中有所使用。這款藥物已經(jīng)被證明對(duì)2型糖尿病和NASH患者有效，我們需要更多將其用于治療。”

DeFronzo博士還指出，可以通過(guò)謹(jǐn)慎調(diào)整劑量將副作用最小化。“我們?cè)谂R床中的用量為每天15 mg或30 mg，這可以減輕水腫問(wèn)題?！逼渌呗赃€包括將吡格列酮與其他可能抑制體重增加的干預(yù)措施組合使用，一種有潛力的組合療法是將吡格列酮與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用，比如索馬魯肽已經(jīng)在治療NASH患者的2期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出可喜的活性。

盡管現(xiàn)有檢測(cè)和治療選擇仍不夠完善，但可以期待的是，即將發(fā)布的多學(xué)會(huì)聲明將針對(duì)2型糖尿病（T2D）患者中高度流行的肝病評(píng)估和管理提供建議。Christos S. Mantzoros博士表示，“越來(lái)越明顯的是，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和（非酒精性脂肪性肝炎NASH）診療需要多學(xué)科醫(yī)生合作，包括全科醫(yī)生、內(nèi)分泌科醫(yī)生和肝病醫(yī)生。這份多學(xué)科聲明將是這項(xiàng)重要工作的起點(diǎn)?！?

參考資料

[1] Widespread Liver Disease Missed in Patients With Type 2 Diabetes. Retrieved January 27, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/944609

[2] Stefano Ciardullo, Tommaso Monti, Gianluca Perseghin. (2020). High Prevalence of Advanced Liver Fibrosis Assessed by Transient Elastography Among U.S. Adults With Type 2 Diabetes. Diabetes Care, DOI: https://doi.org/10.2337/dc20-1778

[3] Romina Lomonaco, et al., (2020). Advanced Liver Fibrosis Is Common in Patients With Type 2 Diabetes Followed in the Outpatient Setting: The Need for Systematic Screening. Diabetes Care, DOI: https://doi.org/10.2337/dc20-1997

[4] 中國(guó)非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018）