在2021年1月份，F(xiàn)DA繼續(xù)秉持公開透明的工作原則，發(fā)布了2021年度CDER的指南修訂和制訂工作計劃《CDER Guidance Agenda-New & Revised Draft Guidance Documents Planned for Publication in Calendar Year 2021》。從這份年度工作計劃中，可以看出FDA將在多個監(jiān)管領域啟動指南文件的修訂和制訂工作，并進一步影響國際制藥行業(yè)。筆者通過對這份文件的整體解讀和重點解讀，希望可以為中國制藥同仁提供借鑒。

第一部分：2021年度指南整體工作安排

根據(jù)這份指南的工作計劃，我們可以看到，在2021年度，F(xiàn)DA將在多個領域?qū)Χ喾葜改衔募有抻喓椭朴営媱?。信息梳理參見下表?

根據(jù)上面表格統(tǒng)計，預計在2021財年FDA將修訂和制訂105份指南；評估每個月要發(fā)布9份文件，應該說，這個工作量不低。

第二部分：重點指南和領域介紹

◆ 生物類似藥被持續(xù)關注

因為美國境內(nèi)持續(xù)高啟的醫(yī)保費用，F(xiàn)DA也想通過推動生物類似藥不斷上市來提高競爭，進而減輕醫(yī)保費用壓力。但是由于美國FDA對于生物類似藥的使用采用更嚴格的政策，因此一個生物類似藥獲得批準后，不能直接和參比生物制品進行替代使用。生物類似藥要想替代參比生物制品，必須按照Interchangeable Biological Product的要求來研發(fā)和申報，才可能在獲得批準后，和參比生物制品進行臨床使用的互換。為了指導行業(yè)研發(fā)生物類似藥和可以互換的生物制品，F(xiàn)DA將發(fā)布指南《Product Class-Specific Recommendations for Developing Biosimilar and Interchangeable Biological Products》，對相關技術進行規(guī)定。

◆ 臨床藥理學多個領域有變化

為了指導制藥企業(yè)在臨床研發(fā)中合理選擇藥物劑量，F(xiàn)DA將發(fā)布《Dose Selection in Drug Development》解釋這個問題；應該說，對于創(chuàng)新藥企業(yè)，這是一個值得關注的方向。另外，藥物在臨床使用時往往處于復雜的環(huán)境，會存在多種藥物共用的情況。為了指導企業(yè)評估多藥物共用的風險，F(xiàn)DA將發(fā)布指南《Drug-Drug Interaction Assessment for Therapeutic Proteins》來解釋工作思路。

◆ 仿制藥領域有多項工作值得關注

首先，為了指導制藥企業(yè)提高申報質(zhì)量，在過去FDA已經(jīng)發(fā)布了三份RTR指南。在這份最新的工作計劃中，F(xiàn)DA將繼續(xù)發(fā)布2份RTR指南：《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive for DMF Facilities Deficiencies》和《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive Standards: Questions and Answers》。毫無疑問，這些被稱為槍斃性條款的指南，必將引發(fā)中國制藥行業(yè)關注。

再者，仿制藥一致性概念將被強化和深度解釋。中國已經(jīng)啟動6年多的一致性評價項目其實題目是錯誤的，不應該叫"質(zhì)量和療效一致性"，而應該稱為"療效一致性評價"；因為仿制藥質(zhì)量屬性可以和參比藥品質(zhì)量屬性可以不一致。對于口服普通制劑，為了證明仿制藥和參比藥品的療效一致性，可以采用BE試驗，甚至采用驗證性臨床來證明一致；對于其他藥品，怎么判斷治療效果一致性呢？FDA新指南《Evaluation of Therapeutic Equivalence》會給出最新認知。

最后，皮膚用藥的Q3特征將被給予最新認知。在注射劑一致性評價中，行業(yè)普遍認知是最少達到Q1/Q2標準；而在某些特殊藥品中，Q3標準也被提及。對于皮膚用藥如何判斷Q3，Q3對于皮膚用藥的研發(fā)決策有什么影響，F(xiàn)DA指南《Physico-Structural (Q3) Characterization of Topical Dermatological Drug Products Submitted in ANDAs》將給出最新答案。

◆ GMP管理領域的最新變化

FDA將修訂《PET Drugs - Current Good Manufacturing Practice (CGMP)》，對PET產(chǎn)品的GMP管理要求給出最新標準。同時，制藥行業(yè)持續(xù)關注的交叉污染問題，也促使FDA將修訂《Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination》來做出應對。

◆ CMC領域的最新動向

穩(wěn)定性試驗是藥品研發(fā)和上市后管理的重點內(nèi)容，F(xiàn)DA將發(fā)布《ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers》來對此問題進行深入闡釋。

ICH Q12指南主要管理藥品上市后變更。如果某個藥政當局積極實施ICH Q12的管理思想，應該可以讓藥品上市后變更變得更合理和人性化。目前，歐盟、日本和FDA都積極組建團隊以促進ICH Q12的實施。FDA將發(fā)布《ICH Q12, General Considerations for FDA Implementation》來解釋對此問題的最新態(tài)度。

可見異物是注射劑產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量屬性，也是影響用藥安全的關鍵因素。FDA將發(fā)布《Inspection of Injectable Products for Visible Particulates》來強化對此問題的監(jiān)管。

◆ 口服藥品微生物質(zhì)量屬性控制

對于口服藥品，是否都不需要檢測微生物限度？哪些需要測試？測試標準如何科學設定？FDA將發(fā)布《Microbiological Quality Considerations in Non-Sterile Drug Product Manufacturing》來解釋這個問題。

◆ 強化對真實世界證據(jù)的應用

隨著世界各國藥政機構紛紛發(fā)布真實世界證據(jù)法規(guī)，F(xiàn)DA也對類似問題給予了澄清。在2021年度，F(xiàn)DA將發(fā)布《Real-World Data: Assessing Electronic Health Records and Medical Claims Data to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products》和《Regulatory Considerations for the Use of Real-World Data and Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Drugs and Biological Products》2份指南，對此問題給出更具體的指導。

總結(jié)

通過上面的介紹和分析，可以看出在2021年度，F(xiàn)DA將在多個領域更新監(jiān)管要求和思想。希望致力于開拓美國市場的中國企業(yè)積極研究，為即將到來的最新監(jiān)管要求做好準備。也希望這些最新技術指南，可以促進中國醫(yī)藥行業(yè)的相關工作開展。