此前研究表明，孕婦發(fā)生感染或炎癥與其后代機(jī)體神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)生直接相關(guān)，盡管這種關(guān)聯(lián)目前已經(jīng)被大量研究證實(shí)，但其背后的分子及神經(jīng)學(xué)機(jī)制研究人員并不清楚。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Neuroscience上的研究報(bào)告中，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究揭示了母源性的免疫激活（MIA，maternal immune activation）如何影響胎兒的發(fā)育并潛在促進(jìn)后代神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)生；研究結(jié)果表明，MIA能夠激活調(diào)節(jié)胎兒期雄性小鼠大腦中mRNA分子翻譯的特殊神經(jīng)通路，并干擾蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（proteostasis）。

mRNA分子從本質(zhì)上講是一種單鏈RNA分子，其能轉(zhuǎn)錄DNA遺傳指令的信息，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)是一種能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞周圍蛋白質(zhì)水平的特殊過(guò)程，其能維持細(xì)胞的健康并預(yù)防細(xì)胞中蛋白質(zhì)的降解。研究者Eunha Kim說(shuō)道，長(zhǎng)期以來(lái)我們非常感興趣理解機(jī)體免疫系統(tǒng)該如何指揮神經(jīng)發(fā)育過(guò)程的，此前我們研究發(fā)現(xiàn)，孕期炎癥（MIA）的發(fā)生會(huì)干擾胎兒的大腦發(fā)育并誘發(fā)后代出現(xiàn)異常的機(jī)體行為，一種名為IL-17a的特殊細(xì)胞因子對(duì)于胎兒發(fā)育期間MIA的效應(yīng)非常必要。

這項(xiàng)研究旨在識(shí)別胎兒大腦中對(duì)MIA會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)的特殊細(xì)胞基質(zhì)，研究人員利用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)（scRNA-seq）分析了出生前小鼠胚胎大腦中所有細(xì)胞類型的基因表達(dá)特性，并對(duì)雌性和雄性后代進(jìn)行了分析；有意思的是，研究人員觀察到了控制mRNA翻譯的機(jī)制會(huì)發(fā)生廣泛的破壞，其在免疫系統(tǒng)活躍的母親后代機(jī)體中表現(xiàn)地尤為明顯。隨后研究人員識(shí)別出了一種特殊通路，其在暴露于MIA的出生前雄性小鼠大腦中會(huì)被選擇性地激活，這種名為整合應(yīng)激反應(yīng)(integrated stress response， ISR)的信號(hào)通路在調(diào)節(jié)mRNA翻譯過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色。

研究者Brian Kalish說(shuō)道，我們利用轉(zhuǎn)基因小鼠和藥理學(xué)干預(yù)技術(shù)來(lái)檢測(cè)阻斷ISR是否能夠逆轉(zhuǎn)MIA后代機(jī)體中所觀察到的行為表型，MIA與mRNA翻譯機(jī)器中發(fā)生的廣泛改變以及雄性大腦中蛋白質(zhì)合成的全面停滯存在一定關(guān)聯(lián)；這種效應(yīng)能被ISR所介導(dǎo)，而且IL-17a對(duì)于胎兒大腦中ISR的激活非常必要。有意思的是，研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們阻斷ISR過(guò)程時(shí)，利用轉(zhuǎn)基因小鼠或藥物進(jìn)行研究，研究人員就能逆轉(zhuǎn)MIA后代機(jī)體中所觀察到的行為缺陷，此外，在出生前雄性小鼠機(jī)體中，阻斷ISR過(guò)程就能恢復(fù)大腦皮層神經(jīng)活動(dòng)的平衡。

總體而言，最近的研究揭示了與母源性炎癥相關(guān)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的特定改變，這種變化主要發(fā)生在出生前的雄性小鼠機(jī)體中，這或許就會(huì)增加MIA暴露后代機(jī)體出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)。后期研究人員還希望通過(guò)更為深入的研究來(lái)更好地理解諸如此類免疫-神經(jīng)相互作用是否能幫助開(kāi)發(fā)新型療法，從而減少胎兒大腦中MIA所產(chǎn)生的負(fù)面效應(yīng)。

最后研究者Kalish說(shuō)道，本文研究為后期進(jìn)行更為深入的研究提出了許多重要的問(wèn)題，具體而言，目前研究人員在理解對(duì)MIA產(chǎn)生反應(yīng)的性別差異上還需要深入探究，后期還將繼續(xù)分析調(diào)查細(xì)胞因子影響機(jī)體神經(jīng)發(fā)育的分子機(jī)制。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Kalish, B.T., Kim, E., Finander, B. et al. Maternal immune activation in mice disrupts proteostasis in the fetal brain. Nat Neurosci 24, 204–213 (2021). doi：10.1038/s41593-020-00762-9