Q1

基本信息

吉瑞替尼（Xospata，適加坦）是一種口服選擇性FLT3激酶抑制劑，由Astellas與Kotobuki Pharmaceutical合作研發(fā)，是全球首個獲批用于治療攜帶FLT3突變的復(fù)發(fā)、難治性AML的FLT3抑制劑。吉瑞替尼屬于FLT3和AXL雙重抑制劑，對FLT3-ITD和FLT3-D835突變均有效，并同時抑制與FLT3抑制劑耐藥相關(guān)的AXL激酶。

吉瑞替尼于2020年4月在中國提交了治療FLT3突變的復(fù)發(fā)/難治性AML的上市申請，2020年7月獲得NMPA優(yōu)先審評資格，并在2020年11月被列入第三批臨床急需境外新藥名單，在加速通道下，2021年1月30日正式獲得批準。

Q2

上市背景

急性髓系白血?。ˋML）是成年人最常見的白血病類型之一，其特征為髓系細胞的異常增生和分化，在老年人中更為常見，伴隨著嚴重的并發(fā)癥和高死亡率。據(jù)流行病學(xué)家估計，到2029年，全球AML患者數(shù)量將以年增長率（AGR）2.51%的速度增至90264例。

AML是原始造血干細胞和祖細胞異常增殖引起的，在所有類型白血病中存活率最低，5年生存率只有約28%。大約30% AML患者存在FLT3突變，包括25%的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（ITD）和7%-10%的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）點突變，這些患者的無病生存期和總生存期都更差。

吉瑞替尼已顯示出對這兩種不同突變ITD和TKD的抑制活性，治療攜帶FLT3突變的復(fù)發(fā)、難治AML具有顯著臨床優(yōu)勢，被FDA授予治療AML的突破性療法資格，于2018年在日本和美國先后上市，是全球首個獲批用于治療攜帶FLT3突變的復(fù)發(fā)、難治性AML的FLT3抑制劑，此后相繼在歐盟、加拿大、韓國、巴西和澳大利亞等多個國家獲得批準。

針對FLT3突變的AML藥物，同類產(chǎn)品主要包括奎扎替尼和米哚妥林?？婺嵩?017年便開展了臨床Ⅲ期研究，尚未提交上市申請；米哚妥林國內(nèi)臨床試驗尚未公示。

Q3

適應(yīng)癥

吉瑞替尼在國內(nèi)獲批的適應(yīng)癥為：用于治療采用經(jīng)充分驗證的檢測方法檢測到攜帶FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）突變的復(fù)發(fā)性（疾病復(fù)發(fā)）或難治性（治療耐藥）急性髓系白血?。ˋML）成人患者。

Q4

循證數(shù)據(jù)及核心臨床

在二線治療FLT3突變的復(fù)發(fā)/難治性AML的關(guān)鍵III期臨床試驗（ADMIRAL）中，吉瑞替尼組相比化療組顯著延長了中位OS（9.3 vs. 5.6個月），降低死亡風(fēng)險達36%（HR為0.64）。

此外，吉瑞替尼組和化療組的中位無事件生存期分別為2.8個月和0.7個月（HR，0.79）；伴有完全或部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解的患者百分比分別為34.0%和15.3%；完全緩解的患者百分比分別為21.1%和10.5%。

安全性方面，吉瑞替尼組的3級或更高級別不良事件和嚴重不良事件發(fā)生率低于化療組；吉瑞替尼最常見的3級或更高級別不良事件為發(fā)熱性中性粒細胞減少（45.9%）、貧血（40.7%）和血小板減少（22.8%）。

吉瑞替尼的研發(fā)道路并非一帆風(fēng)順。在一線治療新診斷、不符合強化誘導(dǎo)化療的FLT3突變陽性AML患者的臨床Ⅲ期試驗（LACEWING），中期分析顯示吉瑞替尼聯(lián)合阿扎胞苷對比阿扎胞苷單藥未達到OS的主要終點。2020年12月21日，安斯泰來宣布已停止了該試驗的注冊。

目前，吉瑞替尼也在被研發(fā)用于治療不同疾病階段的AML，包括攜帶FLT3突變AML患者異基因干細胞移植（allo-SCT）后維持治療，新確診/適合強化化療的AML患者等。

Xospata核心臨床布局

數(shù)據(jù)來源：NextClinTrial數(shù)據(jù)庫，僅保留以藥品注冊，或者以變更指南為目的的關(guān)鍵臨床試驗；排除低質(zhì)量的研究者發(fā)起研究、或者藥企開展的探索性質(zhì)的早期臨床

Q5

指南推薦

1. 指南對比（NCCN/ESMO/CSCO）

2. CSCO惡性血液病診療指南（2020版，AML部分）

復(fù)發(fā)難治AML治療選擇（根據(jù)復(fù)發(fā)時間和年齡分層）

復(fù)發(fā)難治性白血病使用目前治療方案的預(yù)后仍較差。在選擇化療方案時，應(yīng)綜合考慮患者細胞遺傳學(xué)，免疫表型，復(fù)發(fā)時間，患者個體因素（如年齡、體能狀況、合并癥、早期治療方案）等因素以及患者的治療意愿。建議對復(fù)發(fā)難治患者完善分子表達譜的檢測（包括FLT3、IDHI/2突變），以幫助患者選擇合適的臨床試驗。