中國(guó)頭部傳統(tǒng)藥企的創(chuàng)新布局，正在加速。

2月18日，華東醫(yī)藥宣布中美華東與美國(guó)Provention Bio簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，以1.895億美元引進(jìn)Provention旗下雙抗藥物在大中華區(qū)的獨(dú)家開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。

2月17日，豪森藥業(yè)與制藥公司Scynexis簽署獨(dú)家許可協(xié)議。

2月16日，齊魯制藥與美國(guó)生物技術(shù)公司Cend Therapeutics簽署合作協(xié)議，以最高2.35億美元獲得Cend旗下新型抗癌藥物在大中華區(qū)的獨(dú)家權(quán)益。

“在世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)加速全球化的今天，眼睛向內(nèi)只盯著本土競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，跟在國(guó)際原研巨頭身后，單靠首仿、搶仿打天下的時(shí)代已經(jīng)過(guò)去了?！饼R魯制藥集團(tuán)總裁李燕曾對(duì)媒體這樣說(shuō)道。

頭部傳統(tǒng)藥企們以接二連三的license-in交易邁進(jìn)牛年，也宣告著他們用更加積極的姿態(tài)加入中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新的戰(zhàn)局。2021年，BigPharma、Biopharma、Biotech在同一舞臺(tái)上的競(jìng)技將更加精彩。

01 失了先手

“鹽酸二甲雙胍片1.54分一片，全國(guó)市場(chǎng)都給你也不足以養(yǎng)活你。” 路只有一條，就是創(chuàng)新，“沒(méi)有創(chuàng)新就意味著死，有創(chuàng)新就意味著活，特別是當(dāng)前一些現(xiàn)金流比較好的仿制藥企，趁有現(xiàn)金流的情況下盡快轉(zhuǎn)型，向創(chuàng)新藥方面生存?！?

石藥集團(tuán)董事長(zhǎng)蔡?hào)|晨的一席話道出了中國(guó)頭部傳統(tǒng)藥企的困境與出路。

2018年開始的集采，在中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)掀起了從未有過(guò)的波瀾。在這場(chǎng)巨變中，頭部傳統(tǒng)藥企無(wú)疑是主角。與許多跨國(guó)藥企不同，傳統(tǒng)藥企參與集采的態(tài)度更加積極，順應(yīng)政策、主動(dòng)降價(jià)、爭(zhēng)取中選。集采帶來(lái)了仿制藥微利的時(shí)代，這是他們適應(yīng)形勢(shì)既主動(dòng)又被動(dòng)的選擇。從結(jié)果來(lái)看，雖有陣痛但總算穩(wěn)住了局面。

四輪集采過(guò)去，頭部傳統(tǒng)藥企無(wú)論是在中選產(chǎn)品數(shù)量還是中選率上，都與中小企業(yè)拉開了差距。剛剛結(jié)束的第四批集采中，頭部傳統(tǒng)藥企的中標(biāo)數(shù)量排在最前列，齊魯、揚(yáng)子江、石藥、中生、復(fù)星等都有6個(gè)品種中選。而在品種數(shù)量最多的第三批集采中，石藥和齊魯8個(gè)品種全中之外，華海、信立泰、海正同樣100%中選，而豪森6中5、科倫5中4、上藥8中6，無(wú)論是量還是中選率，頭部傳統(tǒng)藥企都表現(xiàn)不俗。

依靠更大的體量和更成熟的經(jīng)驗(yàn)，頭部傳統(tǒng)藥企得以在集采中“不敗”。但誠(chéng)如蔡?hào)|晨所言，集采帶來(lái)的“量”終究不是取勝之道，重視研發(fā)以質(zhì)量、創(chuàng)新取勝才是未來(lái)的出路。

而在這一方面，PD-1不失為一個(gè)例子。

作為免疫治療中發(fā)展最快、最熱的靶點(diǎn)，PD-1的賽場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈爭(zhēng)分奪秒。2017年底，信達(dá)生物提交首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1上市申請(qǐng)時(shí)，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有16個(gè)品種的PD-1提交注冊(cè)申請(qǐng)了。但回過(guò)頭看，16個(gè)品種屬于傳統(tǒng)藥企的不僅寥寥無(wú)幾，多數(shù)還都徘徊在申請(qǐng)臨床的階段，有進(jìn)展的只有恒瑞。

目前上市的四家國(guó)產(chǎn)PD-1的生產(chǎn)企業(yè)中歸為傳統(tǒng)藥企的仍只有恒瑞一家。四分之一的比例背后是傳統(tǒng)藥企相較于中國(guó)biopharma在研發(fā)創(chuàng)新上的相對(duì)弱勢(shì)。

不單單是時(shí)間上的先后，同樣也是創(chuàng)新研發(fā)戰(zhàn)略和臨床研究實(shí)力的博弈。2018年恒瑞醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官鄒建軍在2018年接受E藥經(jīng)理人的獨(dú)家專訪時(shí)曾表示，恒瑞雖然不是第一個(gè)申報(bào)臨床試驗(yàn)的國(guó)內(nèi)廠家，但在整個(gè)競(jìng)爭(zhēng)格局上做了充分的準(zhǔn)備，無(wú)論研究數(shù)量、種類還是適應(yīng)覆蓋上都處在領(lǐng)先的位置。在創(chuàng)新轉(zhuǎn)型上先想先行也幫助恒瑞作為傳統(tǒng)大藥企的代表成為中國(guó)醫(yī)藥市值的龍頭。

但縱觀中國(guó)傳統(tǒng)藥企整體，無(wú)疑是失了先手的。

02 加速加速再加速

困境之下，這些頭部傳統(tǒng)藥企紛紛開啟“自救”之路，其中的核心是速度和效率。

中標(biāo)產(chǎn)品數(shù)量獨(dú)占鰲頭、每逢集采必發(fā)喜報(bào)的齊魯制藥，最近在創(chuàng)新布局上也動(dòng)作頻頻。

2月16日，正值農(nóng)歷春節(jié)，圣地亞哥喜訊傳來(lái)。消息顯示，Cend Therapeutics Inc.和齊魯制藥宣布簽訂合作和許可協(xié)議，在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化Cend旗下研究階段藥物CEND-1。齊魯制藥將向Cend支付1000萬(wàn)美元的預(yù)付許可費(fèi)，Cend將有資格獲得高達(dá)2.25億美元的里程碑以及該地區(qū)產(chǎn)品銷售的分層兩位數(shù)版稅。

CEND-1（科學(xué)上也稱為iRGD）是一種穿透腫瘤的肽，可特異性激活實(shí)體瘤中的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。迄今為止，已有200多項(xiàng)使用Cend專有技術(shù)的研究，提供了前所未有的臨床前驗(yàn)證/概念驗(yàn)證。當(dāng)與標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法相結(jié)合時(shí)，CEND-1在轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中顯示出良好的安全性/耐受性以及臨床活性，ORR率為59％（基準(zhǔn)為23％），中位治療時(shí)間為7.4+個(gè)月（VS 3.9個(gè)月）。

據(jù)了解，Cend公司計(jì)劃在2021年進(jìn)行胰腺癌的隨機(jī)第2期研究和其他組合療法的試驗(yàn)，并計(jì)劃在2021年和2022年啟動(dòng)其他適應(yīng)癥。

自主開發(fā)、外部引進(jìn)/合作是藥企打造研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)力的兩條路徑。

2020年7月底齊魯制藥授權(quán)引進(jìn)膀胱癌領(lǐng)域藥物，金額約3500萬(wàn)美元。據(jù)當(dāng)時(shí)披露，齊魯制藥與美國(guó)SesenBio公司達(dá)成獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，正式獲得該公司新藥Vicineum項(xiàng)目大中華區(qū)的開發(fā)及銷售權(quán)。

據(jù)了解，Vicinium是一種新型抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），用于非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）以及其他潛在腫瘤的治療。2018年，Vicinium獲得美國(guó)FDA授予的快速通道資格。今年2月16日，Sesen Bio宣布FDA已經(jīng)受理Vicinium前述適應(yīng)證的上市申請(qǐng)，并授予優(yōu)先審評(píng)資格，PDUFA預(yù)定審批期限是2021年8月18日。

目前，非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌治療已吸引了國(guó)內(nèi)外超過(guò)20家企業(yè)布局，包括羅氏、默沙東、BMS、禮來(lái)、阿斯利康、百濟(jì)神州、復(fù)旦張江、榮昌生物等。

此后10月，齊魯制藥又以5000萬(wàn)美元從Quantum Genomics公司引進(jìn)高血壓新藥firibastat大中華區(qū)權(quán)益，用于治療難治性/耐藥性高血壓。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，在授權(quán)地區(qū)，患有難以治療和抗藥性高血壓的人口估計(jì)在2500至3000萬(wàn)之間。據(jù)了解，合作達(dá)成時(shí)，Quantum Genomics公司正準(zhǔn)備啟動(dòng)一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，以研究fribastat作為抗高血壓藥物的療效，為產(chǎn)品上市做準(zhǔn)備。齊魯制藥計(jì)劃將中國(guó)難治性高血壓試驗(yàn)加入全球研究。

通過(guò)梳理這三筆交易，變化肉眼可見。從引進(jìn)藥品的階段來(lái)看，從進(jìn)入上市申請(qǐng)階段的藥物，到3期臨床，再到準(zhǔn)備2期臨床階段，齊魯制藥產(chǎn)品引進(jìn)正在往早期靠攏，這樣的轉(zhuǎn)變正發(fā)生于這一批創(chuàng)新加速的傳統(tǒng)藥企龍頭身上。

無(wú)獨(dú)有偶，華東醫(yī)藥開年便給投資者們打了一個(gè)“雙響炮”。

2月18日，華東醫(yī)藥連發(fā)兩條公告。一筆是以1.895億美元獲得全球在研創(chuàng)新藥PRV-3279兩個(gè)適應(yīng)癥在大中華區(qū)獨(dú)家臨床開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益；另一筆是最高以8500萬(wàn)歐元收購(gòu)西班牙EBD能量源設(shè)備醫(yī)美企業(yè)High Tech公司100%股權(quán)。

同花順數(shù)據(jù)顯示，截至發(fā)稿日該公司股價(jià)前5個(gè)交易日之日累計(jì)上漲超過(guò)30%，遠(yuǎn)超同行。

據(jù)了解，PRV-3279是一款靶向CD32B和CD79B的雙特異性抗體。截至目前，PRV-3279用于阻斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的臨床試驗(yàn)正在美國(guó)開展，處于1期階段。此外，PRV-3279也有預(yù)防或降低生物治療的免疫原性的潛力，尚處于臨床前階段。除了醫(yī)藥方面的布局，華東醫(yī)藥還是國(guó)內(nèi)非手術(shù)類產(chǎn)品管線布局最為全面的醫(yī)美生產(chǎn)商，本次收購(gòu)將使得該公司在非手術(shù)類主流醫(yī)美產(chǎn)品進(jìn)行全覆蓋。

而不久前，華東醫(yī)藥剛剛從 ImmunoGen公司引進(jìn)一款卵巢癌3期臨床在研ADC產(chǎn)品在中國(guó)大陸、香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)獨(dú)家臨床開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。交易總金額超過(guò)3億美金，其中包括4000萬(wàn)美元的首付款和2.65億美元的潛在里程碑付款。

其實(shí)早在2018年，華東醫(yī)藥開始實(shí)施第二次重大轉(zhuǎn)型，當(dāng)年華東醫(yī)藥在美國(guó)波士頓和硅谷相繼設(shè)立了聯(lián)合科研辦事，并公開表示，要繼續(xù)加大研發(fā)投入，加快創(chuàng)新藥的研發(fā)和外部引進(jìn)力度，力爭(zhēng)每年引進(jìn) 1-2個(gè)海外新藥品種。

2019年華東醫(yī)藥將重心撲在自建研發(fā)上，根據(jù)披露該公司當(dāng)年研發(fā)費(fèi)用投入10.55億元，同比增長(zhǎng)49.14%，占醫(yī)藥工業(yè)收入10%；研發(fā)人員由550名快速擴(kuò)充至1078名。

2020年該公司重心略微側(cè)重外部引進(jìn)和合作，數(shù)據(jù)顯示，其2020年Q3的研發(fā)投入較去年同期略微下降，但在BD拓展上卻頗有成效，引進(jìn)了多款產(chǎn)品快速補(bǔ)充管線。據(jù)了解，該公司在2020年上半年完成了BD團(tuán)隊(duì)的組建，下半年就完成了多個(gè)產(chǎn)品的引進(jìn)，包括前述α-ADC 產(chǎn)品、索馬魯肽類似物（預(yù)計(jì)2021 年申報(bào)IND）、烏司奴單抗類似物（計(jì)劃于今年年初開展3期臨床）。

在創(chuàng)新紅利推動(dòng)下，改變著的不僅有近年才逐步覺(jué)醒的傳統(tǒng)藥企巨頭們，甚至連一直重視研發(fā)的恒瑞醫(yī)藥都感覺(jué)到競(jìng)爭(zhēng)的壓力。

2月8日，恒瑞醫(yī)藥宣布對(duì)瓔黎藥業(yè)進(jìn)行2000萬(wàn)美金股權(quán)投資，以獲取該公司旗下1類新藥PI3kδ抑制劑（代號(hào)：YY-20394）在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。該產(chǎn)品濾泡性淋巴瘤適應(yīng)證在中國(guó)已進(jìn)行至3期臨床，美國(guó)剛剛進(jìn)入2期，另有3項(xiàng)適應(yīng)證也均超過(guò)1期。

據(jù)恒瑞公告，目前國(guó)外有3款PI3Kδ抑制劑獲批上市，但以上產(chǎn)品均未在中國(guó)獲批上市。國(guó)內(nèi)至少有7家制藥公司，如石藥集團(tuán)、信達(dá)生物、圣和藥業(yè)、正大天晴與和記黃埔等在開展PI3kδ抑制劑的臨床試驗(yàn)，絕大部分處于II期臨床試驗(yàn)階段，拜耳在我國(guó)的PI3kδ抑制劑copanlisib用于治療非霍奇金淋巴瘤已經(jīng)進(jìn)入了III期臨床。

密集的license in，這會(huì)成為傳統(tǒng)藥企創(chuàng)新加速模式的新常態(tài)嗎？

多位業(yè)內(nèi)人士此前表示，今后自主研發(fā)和license in一定是相輔相成，而且長(zhǎng)期伴隨，在未來(lái)一段時(shí)期，作為中國(guó)新藥研發(fā)公司的一個(gè)基本模式。

2021年是否會(huì)成為傳統(tǒng)藥企創(chuàng)新布局的關(guān)鍵之年？興業(yè)證券醫(yī)藥行業(yè)首席分析師徐佳熹曾在今年開年的預(yù)判中表示：2021中國(guó)醫(yī)藥BigPharma、Biopharma、Biotech交相輝映。

他表示，中國(guó)式Big Pharma目前說(shuō)來(lái)業(yè)務(wù)仍然以國(guó)內(nèi)市場(chǎng)為主，在充分發(fā)揮國(guó)內(nèi)渠道、資源優(yōu)勢(shì)的前提下，兼顧海外業(yè)務(wù)。未來(lái)發(fā)展的重點(diǎn)為拓展海外Biotech等公司優(yōu)秀產(chǎn)品中國(guó)區(qū)的研發(fā)及銷售權(quán)益，幫助鞏固自身的龍頭地位。