吸入制劑系指通過(guò)特定的裝置將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和/或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。吸入給藥途徑由于能夠直接將藥物輸送到肺部或中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行局部和全身治療，因而在當(dāng)今的研究領(lǐng)域具有重要意義。

由于各種慢性疾病常規(guī)治療存在局限性，人們?cè)絹?lái)越重視開(kāi)發(fā)靶向給藥系統(tǒng)。吸入制劑根據(jù)給藥部位的不同可分為鼻腔吸入給藥和肺部吸入給藥。

鼻腔吸入給藥是一種非侵入性給藥途徑，有效藥物成分可發(fā)揮局部、全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的作用。藥物通過(guò)鼻黏膜吸收后，可獲得比口服給藥更好的生物利用度，發(fā)揮全身治療作用，如甾體激素類、鎮(zhèn)痛藥以及抗病毒藥物等。有的鼻腔吸入制劑還可以發(fā)揮局部作用，用于治療過(guò)敏性鼻炎等疾病。另外CNS靶向藥物可以從鼻腔吸入，通過(guò)嗅神經(jīng)和三叉神經(jīng)直接吸收，繞過(guò)血腦屏障（BBB）和血腦脊液屏障（B-CSF-B），從而到達(dá)腦實(shí)質(zhì)[1]，治療如AD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。鼻腔吸入給藥已成為一種很有前途的腦給藥方法。

與口服或靜脈給藥相比，鼻腔給藥具有其無(wú)創(chuàng)性、自我給藥、較短的起效時(shí)間和較高的生物利用度等優(yōu)點(diǎn)。

肺部吸入給藥是一種無(wú)創(chuàng)、快速、有效的局部和系統(tǒng)給藥途徑。由于肺有很大的表面積和豐富的血管系統(tǒng)，能避免肝首過(guò)效應(yīng)，具有酶活性較低、上皮屏障較薄及膜通透性高等優(yōu)點(diǎn)，已成為蛋白質(zhì)多肽類藥物重要的非注射給藥途徑。越來(lái)越多的藥物被制成肺部吸入制劑，應(yīng)用于各種疾病，如：哮喘、支氣管炎、肺炎、肺結(jié)核、肺部感染、肺癌、慢性阻塞性肺?。–OPD）、囊腫型纖維化、胸膜積液、糖尿病等。

隨著我國(guó)藥物研發(fā)水平逐漸與國(guó)際接軌，吸入制劑仿制藥和創(chuàng)新藥的研發(fā)均快速崛起。由于吸入制劑的特殊性，藥物的吸收與呼吸器官的生理結(jié)構(gòu)、藥物理化性質(zhì)、吸入裝置息息相關(guān)，使得吸入制劑表現(xiàn)出獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。而且該類制劑主要是通過(guò)局部給藥發(fā)揮療效，且治療劑量下通常并不引起全身作用，系統(tǒng)暴露量低。此外，大多數(shù)吸入制劑產(chǎn)品復(fù)雜，給藥過(guò)程中受試者依從性、給藥手法以及吸入與給藥的配合、處方和裝置的結(jié)合均增加了生物等效性（bioequivalence，BE）建立的復(fù)雜性，使其生物分析面臨了巨大的挑戰(zhàn)。因此，有必要了解吸入制劑的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分析。

本文將從鼻腔、肺部主要解剖結(jié)構(gòu)及基本特性點(diǎn)、藥物在鼻腔/肺部的吸收、分布、代謝與排泄、FDA批準(zhǔn)的吸入制劑以及生物分析實(shí)例等幾個(gè)方面進(jìn)行簡(jiǎn)述，以期闡明吸入制劑的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分析特點(diǎn)。

一、鼻與肺部的解剖結(jié)構(gòu)及基本特性

了解吸入制劑的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的前提要清楚呼吸系統(tǒng)的基本解剖結(jié)構(gòu)。呼吸系統(tǒng)（Respiratory System）是人體與外界空氣進(jìn)行氣體交換的一系列器官的總稱，有著密切的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系。該系統(tǒng)主要由兩個(gè)重要區(qū)域組成：上呼吸道由鼻、鼻腔和咽組成，下呼吸道由喉、氣管、支氣管、肺泡和肺組成。肺負(fù)責(zé)全身的氣體交換。

1. 鼻的結(jié)構(gòu)與生理特點(diǎn)

鼻是呼吸道直接與外界相通的器官，由外鼻、鼻腔（nasal cavity）和鼻旁竇三部分組成。鼻腔從鼻孔延伸到鼻咽部，由鼻中隔縱向分隔為結(jié)構(gòu)相同的左右部分。鼻腔可以分為三個(gè)功能區(qū)域：鼻前庭區(qū)、呼吸區(qū)、嗅覺(jué)區(qū)。鼻黏膜是覆蓋在鼻腔內(nèi)壁的一層組織結(jié)構(gòu)，由上皮組織和固有層構(gòu)成。

鼻腔的空氣通道呈彎曲狀，氣流一旦進(jìn)入即受到阻擋而改變方向。外界伴隨空氣進(jìn)入鼻腔的粒子大部分沉積在鼻前庭前部，難以直接通過(guò)鼻腔到達(dá)氣管[4]。

1）鼻前庭區(qū)（vestibular region）。鼻前庭區(qū)位于鼻孔的開(kāi)口處，大約有0.6 cm2的表面積，表面覆蓋鱗狀上皮細(xì)胞，幾乎沒(méi)有纖毛細(xì)胞，其上生長(zhǎng)的鼻毛可以阻擋來(lái)自氣流中的大顆粒。因其較小的表面積和細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，藥物在該區(qū)域的吸收非常有限。

2）呼吸區(qū)（respiratory region）。呼吸區(qū)覆蓋著鼻腔的外側(cè)壁，包括三個(gè)突出的呈皺褶狀的鼻甲（下鼻甲、中鼻甲和上鼻甲），位于鼻腔的后三分之二部位。這一區(qū)域的面積最大，約130cm2，同時(shí)也是血管最密集的區(qū)域。含有四種主要的細(xì)胞：杯狀細(xì)胞（goblet cell）、纖毛細(xì)胞（ciliated cell）、非纖毛柱狀細(xì)胞（non-ciliated columnar cell）和基底細(xì)胞（basal cell）。

基底細(xì)胞是鼻腔中能夠在需要時(shí)發(fā)育成其他類型的關(guān)鍵細(xì)胞。杯狀細(xì)胞分泌粘蛋白，與一些粘液腺一起形成粘液層。粘液能夠捕獲大量分子，并將其輸送到喉嚨，再被咽下送至胃腸道。因此，藥物必須通過(guò)這一粘液層到達(dá)上皮細(xì)胞表面才能并被吸收。纖毛細(xì)胞和非纖毛柱狀細(xì)胞具有大量的微絨毛和纖毛，表面積較大，再加上高密度的血管分布，使呼吸區(qū)成為吸收藥物進(jìn)入體循環(huán)的重要部位。但一些不溶性粒子進(jìn)入鼻腔主要區(qū)域后，會(huì)因纖毛細(xì)胞的擺動(dòng)導(dǎo)推向鼻腔的后部而進(jìn)入胃部，不能經(jīng)鼻黏膜吸收。

另外呼吸區(qū)的三叉神經(jīng)是將藥物運(yùn)送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶神經(jīng)之一。三叉神經(jīng)是將來(lái)自鼻腔、口腔、眼瞼和角膜的感覺(jué)信息通過(guò)該神經(jīng)的眼部（V1）、上頜部（V2）或下頜部（V3）分支傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。V1支配鼻背部和前部的鼻黏膜，V2支配鼻黏膜側(cè)壁，V3延伸到下頜和牙齒，沒(méi)有直接支配鼻腔的神經(jīng)。三叉神經(jīng)的三個(gè)分支在三叉神經(jīng)節(jié)匯合，并向中央延伸，從腦橋進(jìn)入大腦，終止于腦干的三叉神經(jīng)脊髓核。

3）嗅覺(jué)區(qū)（olfactory region）。嗅覺(jué)區(qū)位于鼻腔的最上部，是將藥物經(jīng)鼻傳遞至腦部的主要部位。該區(qū)黏膜主要由支持細(xì)胞（supporting cells，SC）構(gòu)成，其間分布著嗅細(xì)胞。嗅細(xì)胞的中樞突形成無(wú)髓的嗅神經(jīng)纖維，集合成一些神經(jīng)束后，在黏膜下層穿行，交叉成嗅絲，穿過(guò)篩孔，與嗅球（olfactory bulb）相連。嗅神經(jīng)通路是通過(guò)投射到嗅球的嗅覺(jué)感覺(jué)神經(jīng)元吸收藥物。

2. 肺部的結(jié)構(gòu)與生理特點(diǎn)

空氣進(jìn)入人體主要經(jīng)鼻、咽、喉、氣管、支氣管、細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管，最終到達(dá)肺泡管及肺泡囊。藥物隨空氣進(jìn)入呼吸道，而隨著支氣管分支增多、呼吸道管徑逐漸變小及氣道方向發(fā)生改變，藥物粒子在向肺深部運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，也容易因受到碰撞等原因而被截留。

肺泡是半球狀的囊泡，由單層扁平上皮細(xì)胞構(gòu)成。肺泡表面覆蓋的粘液能降低表面張力，對(duì)氣體交換的正常功能非常重要。相鄰肺泡之間的薄層結(jié)締組織為肺泡隔。

肺泡氣體交換主要發(fā)生在由肺泡上皮、內(nèi)皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞層組成的界面，此處毛細(xì)血管網(wǎng)豐富、肺泡吸收表面積大、毛細(xì)血管與肺泡之間的距離非常小，有利于氣體通過(guò)擴(kuò)散進(jìn)行交換。這也是藥物吸收的主要部位。

在肺中大量存在的肺泡巨噬細(xì)胞能清除外來(lái)異物或?qū)⑵滢D(zhuǎn)運(yùn)至淋巴系統(tǒng)。有報(bào)道稱肺泡巨噬細(xì)胞吞噬1.5-3 μm大小的顆粒[7]，這種區(qū)分大小的特性已被用作制備可吸入藥物的基礎(chǔ)，使得藥物可從肺泡巨噬細(xì)胞中逃逸，并在肺深部提供藥物的可控釋放。

整個(gè)氣道的管腔表面由一層連續(xù)的上皮細(xì)胞排列，上皮細(xì)胞的細(xì)胞類型和相對(duì)分布、豐度取決于其所在的氣道區(qū)域。呼吸道上皮細(xì)胞在氣道張力的調(diào)節(jié)和氣道襯液的產(chǎn)生中起著重要作用[8]。從氣管到肺泡，氣道的管徑越來(lái)越小，上皮細(xì)胞也越來(lái)越薄[9]。

呼吸道上皮細(xì)胞的形態(tài)包括杯狀細(xì)胞、纖毛細(xì)胞、非纖毛分泌細(xì)胞以及在基底膜上排列且不與上皮細(xì)胞頂面接觸的基底細(xì)胞等。

杯狀細(xì)胞可分泌含有糖蛋白、磷脂的粘液，附著在纖毛細(xì)胞上形成粘液層，起到保護(hù)呼吸道和濕潤(rùn)吸入空氣的作用。粉末吸入劑中的藥物需溶解在粘液中，才能進(jìn)一步被吸收。粘稠的粘液層可能成為粉末狀藥物，特別是難溶性藥物吸收的限速過(guò)程。粘液中帶負(fù)電荷的唾液酸殘基可與某些帶正電荷的藥物離子發(fā)生相互作用，也有可能影響藥物的吸收。

纖毛細(xì)胞上的纖毛像波浪一樣協(xié)調(diào)擺動(dòng)，將粘液層與附著在粘液層上的隨空氣吸入呼吸道的異物向咽喉方向移動(dòng)，直至到達(dá)咽部，被吞咽或咳出。呼吸道越往下，纖毛運(yùn)動(dòng)就越弱，而在肺泡，由于沒(méi)有纖毛，異物停留可達(dá)24 h以上。這是將引起感染的異物（如細(xì)菌或病毒）移出肺部的第一道防線。這個(gè)防御機(jī)制也能阻止吸入的藥物顆粒進(jìn)入肺部。肺上皮細(xì)胞是藥物吸收的最大障礙。

二、吸入制劑

近年來(lái)，吸入制劑因其在局部治療及全身治療中的優(yōu)越性而受到研究者的廣泛關(guān)注。在上個(gè)世紀(jì)末，突破性創(chuàng)新是吸入式藥物輸送研究和開(kāi)發(fā)的特點(diǎn)。雖然在新千年的第一個(gè)十年中推出的新吸入產(chǎn)品相對(duì)較少，但顯而易見(jiàn)的是，早年的探索迎來(lái)了技術(shù)的成熟和商業(yè)上的成功。在過(guò)去十年中，隨著新的非專利產(chǎn)品的大量增加，技術(shù)、監(jiān)管和疾病管理趨勢(shì)逐漸顯現(xiàn)。下圖為有史以來(lái)FDA批準(zhǔn)的吸入制劑藥物數(shù)量（FDA Orange Book, 2021.2）。

鼻腔吸入制劑常采用溶液劑、混懸劑、凝膠劑、氣霧劑、噴霧劑以及吸入劑等，近年來(lái)生物粘附性微球和凝膠劑也取得一定進(jìn)展。用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、過(guò)敏性鼻炎、糖尿病等疾病。

肺部吸入制劑的劑型包括定量吸入氣霧劑（metered dose inhaler，MDI）、噴霧劑（nebulizer）、干粉吸入劑（dry powder inhaler，DPI，也稱為粉霧劑）、微球制劑和脂質(zhì)體等。肺部吸入制劑主要用于哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病的治療，主要藥物包括短效β2受體激動(dòng)劑（SABA） 和長(zhǎng)效β2 受體激動(dòng)劑（LABA）、短效抗膽堿支氣管擴(kuò)張劑（SAMA） 和長(zhǎng)效抗膽堿支氣管擴(kuò)張劑（LAMA）、腎上腺糖皮質(zhì)激素（Inhaled corticosteroids，ICS）以及上述藥物的復(fù)方制劑等[13]。

三、鼻腔吸入制劑的藥代動(dòng)力學(xué)及影響因素

1.鼻腔吸入制劑的藥代動(dòng)力學(xué)

鼻腔的藥代動(dòng)力學(xué)有別于通常說(shuō)的ADME，主要是藥物在鼻腔中的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程。

1.1 吸收

藥物從鼻腔吸收的第一步是通過(guò)黏液，不帶電的小顆粒很容易通過(guò)這一層，但大粒子/帶電粒子可能很難通過(guò)。

鼻腔吸入給藥后，大部分藥物被鼻黏膜吸收進(jìn)入血液循環(huán)，作用于局部或全身。還有小部分藥物能夠透過(guò)嗅覺(jué)區(qū)或呼吸區(qū)上皮細(xì)胞直接進(jìn)入腦部。

1.1.1 鼻黏膜吸收的機(jī)制

通過(guò)鼻黏膜吸收的機(jī)制包括細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)途徑（paracellular transport）、跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)途徑（transcellular transport）等。

細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)途徑是一條緩慢而被動(dòng)的水性孔道，親水性藥物可通過(guò)該途徑吸收，但吸收速率與藥物相對(duì)分子量大小有密切關(guān)系。相對(duì)分子量小于1000 D的藥物，經(jīng)鼻黏膜吸收迅速，生物利用度高。

跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)途徑負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)親脂性藥物，親脂性藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率依賴于其親脂性。這是藥物經(jīng)鼻黏膜吸收的主要途徑。

藥物也可以通過(guò)載體介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)途徑穿過(guò)細(xì)胞膜，或者通過(guò)細(xì)胞間緊密連接（TJs）的開(kāi)口轉(zhuǎn)運(yùn)。例如，殼聚糖，一種天然的生物聚合物，打開(kāi)上皮細(xì)胞之間的TJs，以促進(jìn)藥物運(yùn)輸。

1.1.2 從鼻腔到腦實(shí)質(zhì)的吸收

藥物分子從鼻腔到腦實(shí)質(zhì)的運(yùn)輸是穿過(guò)嗅覺(jué)區(qū)或呼吸區(qū)上皮細(xì)胞的屏障作用，沿著嗅神經(jīng)或三叉神經(jīng)進(jìn)行的。一旦這些分子被運(yùn)送到大腦和腦橋，它們就能夠沿著特定的路徑在整個(gè)大腦中分布。

藥物穿過(guò)嗅覺(jué)區(qū)或呼吸區(qū)上皮細(xì)胞的屏障作用是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)通路和細(xì)胞外通路完成的。

（1）細(xì)胞外通路（extracellular pathways）位于支持細(xì)胞之間，藥物向細(xì)胞旁路間隙移動(dòng)，并通過(guò)缺失的TJs進(jìn)行易位，再通過(guò)細(xì)胞旁路間隙而穿過(guò)鼻黏膜，轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元所在的固有層（lamina propria）以及神經(jīng)周圍間隙（perineural space），沿著神經(jīng)元軸突流動(dòng)，最終到達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔（subarachnoid space），并在那里轉(zhuǎn)運(yùn)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)周圍的遠(yuǎn)端靶點(diǎn)，在那里藥物通過(guò)液體運(yùn)動(dòng)進(jìn)一步分布。

圖8 細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外通路，通過(guò)嗅覺(jué)通路轉(zhuǎn)運(yùn)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)[1]。注：嗅覺(jué)感覺(jué)神經(jīng)元（olfactory sensory neurons OSN），嗅鞘細(xì)胞（olfactory ensheathing cells，OEC), 嗅神經(jīng)成纖維細(xì)胞（olfactory nerve fibroblasts，ONF）

（2）細(xì)胞內(nèi)通路（intracellular pathways）的機(jī)制首先由嗅覺(jué)感覺(jué)神經(jīng)元通過(guò)胞飲/內(nèi)吞作用將藥物分子內(nèi)吞，將細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)吞囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體（Golgi apparatus，GA），再運(yùn)送到神經(jīng)元的投射部位，最后向胞外釋放。藥物分子通過(guò)嗅球到達(dá)腦干后擴(kuò)散到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他部位也可能是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)通路運(yùn)輸。

1.2 分布

藥物分子到達(dá)固有層的細(xì)胞外環(huán)境的可能命運(yùn)是多種多樣的，包括1）吸收進(jìn)入血管，進(jìn)入全身循環(huán)；2）被淋巴管吸收流入頸深淋巴結(jié)；3）與神經(jīng)束相關(guān)的細(xì)胞外擴(kuò)散或?qū)α鳎貏e是神經(jīng)周圍或血管周圍的間隙，隨后會(huì)進(jìn)入顱室。

鼻吸收和隨后的腦/腦脊液吸收與藥物的親脂性和分子大小有關(guān)，藥物經(jīng)鼻攝取后在腦內(nèi)的分布也部分依賴于這些理化性質(zhì)。Graff等[15]人在P糖蛋白（P-gp）缺陷小鼠中證明[3H]-蔗糖的腦攝取非常有限，并且沒(méi)有在嗅覺(jué)區(qū)之外的區(qū)域分布。對(duì)于代謝物，特別是親水性更強(qiáng)和體積更大的II相結(jié)合物，如果沒(méi)有活性轉(zhuǎn)運(yùn)體參與，它們?cè)诖竽X中的分布可能比母體化合物更有限。

1.3 代謝

盡管鼻腔內(nèi)的代謝能力低于肝臟或胃腸道，但鼻腔吸入制劑仍可能在鼻黏膜內(nèi)代謝。已有報(bào)道稱人鼻腔中存在I相代謝酶，如細(xì)胞色素P450酶（CYP450）和環(huán)氧化物羥化酶，以及II相結(jié)合酶如葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GSTs）。在人呼吸道黏膜中，CYP450的含量約為肝臟的1/20，而且催化活性總體上低于肝臟。藥物會(huì)在這些代謝酶的作用下發(fā)生代謝失活。如環(huán)索奈德（ciclesonide）是一種用于治療變應(yīng)性鼻炎和哮喘的新型皮質(zhì)類固醇，經(jīng)鼻吸入后被鼻腔及其他氣道細(xì)胞內(nèi)的酯酶（主要是羧酸酯酶和膽堿酯酶）激活，生成具有藥理活性的代謝產(chǎn)物去異丁基環(huán)索奈德（desisobutyryl-ciclesonide，des-CIC）。des-CIC是高親脂性脂肪酸結(jié)合物，在鼻腔細(xì)胞內(nèi)成為一個(gè)可逆的des-CIC的藥物儲(chǔ)蓄池，可以在給藥后24小時(shí)內(nèi)保持穩(wěn)定的藥物濃度[16]。

成人鼻腔分泌物中活性最高的為氨基肽酶，因此對(duì)這類酶敏感的藥物經(jīng)鼻黏膜給藥時(shí)可能被降解，在鼻腔形成一種偽首過(guò)效應(yīng)（pseudo-first pass effect）。如胰島素即可被鼻腔分泌物中的亮氨酸氨基肽酶水解。前列腺素E、黃體酮和睪丸酮在鼻腔酶類作用下也會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)變化或失去活性。

1.4 排泄

鼻黏膜纖毛的擺動(dòng)作用使得覆蓋于鼻腔表面的黏液逐漸向鼻腔后方運(yùn)動(dòng)，最終通過(guò)鼻咽部被吞咽入胃部，或被排出體外，具有清除異物和微生物、保護(hù)機(jī)體的作用。這種的清除作用會(huì)縮短藥物在鼻腔吸收部位的滯留時(shí)間，大部分藥物被清除到口咽和胃腸道，在那里被降解和清除。

2. 影響藥物鼻黏膜吸收的因素

很多因素會(huì)影響藥物經(jīng)鼻黏膜吸收，包括鼻腔的解剖學(xué)因素及生理?xiàng)l件，藥物及其劑型的因素、吸收促進(jìn)劑及給藥的技術(shù)和方法等。其中鼻腔生理病理?xiàng)l件、藥物的理化性質(zhì)、劑型及給藥裝置對(duì)藥物經(jīng)鼻黏膜吸收的影響較大。

（1）鼻腔病理?xiàng)l件。鼻腔的血液循環(huán)會(huì)受病理?xiàng)l件或外界因素的影響，從而影響藥物的吸收，如萎縮性鼻炎、鼻腔息肉、過(guò)敏性鼻炎、感冒等鼻部疾患能降低鼻部血管的血流量，從而減少藥物的鼻腔吸收。外界因素如溫度、濕度變化亦會(huì)降低鼻腔的藥物吸收。

（2）藥物的理化性質(zhì)。藥物的脂溶性、解離度、分子量和粒徑大小都影響著藥物在鼻黏膜的吸收。藥物的脂溶性是影響鼻黏膜藥物吸收的主要因素。一些脂溶性的藥物經(jīng)鼻黏膜吸收的生物利用度可接近靜脈注射。分子型易通過(guò)鼻黏膜吸收，離子型吸收量較少。粒徑大小影響著藥物顆粒在鼻腔中的分布位置，間接影響著藥物的吸收。

（3）劑型因素。溶液劑在鼻腔中擴(kuò)散速度較快，分布面積較大。混懸劑的吸收與粒子大小及其在鼻腔吸收部位保留的位置和時(shí)間有關(guān)。氣霧劑、噴霧劑和吸入劑在鼻腔中的彌散度和分布面積較廣泛，吸收較快。凝膠劑和生物粘附性微球因黏性較大，能降低鼻腔纖毛的清除作用，延長(zhǎng)與鼻黏膜接觸時(shí)間，可改善藥物的吸收[17]。

（4）給藥裝置。不同的給藥裝置和使用方法可能造成藥物在不同部位沉積，對(duì)藥物的吸收有一定影響。

四、肺部吸入制劑的藥代動(dòng)力學(xué)及影響因素

由于肺生理結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，存在于多種特殊環(huán)境和吸入途徑，這使得肺的藥代動(dòng)力學(xué)具有特殊性，比其他途徑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)更為復(fù)雜。

肺部藥物吸收、代謝、分布和排泄依賴于各影響因素之間的相互作用，包括發(fā)生在與靶部位作用之前（如沉積、溶解和粘液纖毛運(yùn)輸），與靶部位相互作用競(jìng)爭(zhēng)（如生物轉(zhuǎn)化、受體相互作用和非特異性滯留），以及與靶部位相互作用之后（如系統(tǒng)吸收）。

1. 肺部吸入制劑的藥代動(dòng)力學(xué)

在給予肺部吸入制劑后，只有一小部分（10~60%的給藥劑量）沉積在氣道中。如果該藥物口服后可被機(jī)體利用，其余部分被吞下后可以經(jīng)胃腸道被血液吸收。

1.1 吸收

藥物通過(guò)給藥裝置吸入到達(dá)體內(nèi)有效部位的傳遞過(guò)程需經(jīng)過(guò)吸入器定量給藥，氣溶膠的產(chǎn)生，藥物在患者口、咽和肺之間的分劑量傳遞，以及最后藥物在肺部的沉積等幾個(gè)過(guò)程。吸入的藥物顆粒要在肺部通過(guò)慣性碰撞、沉降、擴(kuò)散等方式沉積，然后溶出發(fā)揮局部或全身治療作用。遠(yuǎn)端肺的肺泡上皮已被證明是大多數(shù)治療藥物和各種大分子的吸收部位。

游離的、溶解的藥物將迅速擴(kuò)散到上皮內(nèi)膜中并可被吸收，而作為顆粒物質(zhì)沉積的藥物必須溶解在肺表面襯液（pulmonary surface lining fluids）后，才能被肺吸收進(jìn)入體循環(huán)/肺循環(huán)。

藥物在肺上皮細(xì)胞的吸收與通過(guò)鼻黏膜吸收的機(jī)制類似，包括被動(dòng)擴(kuò)散、細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)途徑、跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)、內(nèi)吞及通過(guò)細(xì)胞間緊密連接等。

藥物經(jīng)肺部吸收以被動(dòng)擴(kuò)散為主。小的親脂疏水藥物可在1~2 min內(nèi)從肺經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入體循環(huán)，而小的親水性藥物在65分鐘內(nèi)通過(guò)TJs被吸收。還有一些肽類藥物的吸收是通過(guò)胞吞作用或在細(xì)胞旁通過(guò)TJs進(jìn)行的。

1.2 分布

當(dāng)一種藥物被吸入時(shí)，只有一定比例的劑量會(huì)到達(dá)肺中的靶部位。其余組分將沉積在吸入裝置或口喉區(qū)域。而在口喉區(qū)域沉積的顆?？赡茈S后被吞咽并在胃腸道吸收，導(dǎo)致潛在體循環(huán)的平行吸收過(guò)程。

1.3 代謝

人體的主要解毒酶，如細(xì)胞色素P450酶家族，在肝細(xì)胞和腸細(xì)胞中表達(dá)水平最高，但也在肺和其他器官中表達(dá)，為抵御攝入或吸入的外來(lái)生物提供了一道防線。人肺中表達(dá)不同的CYP酶，它們能夠降解許多化學(xué)性質(zhì)不同的肺吸入藥物、污染物、毒物等。一些吸入藥物如布地奈德、環(huán)索奈德、沙美特羅和茶堿被肺中酶降解。藥物在肺中的代謝與腸-肝的代謝有很大的不同，主要由于酶的種類和表達(dá)水平不同，肺部酶的表達(dá)水平普遍較低。在肺部，CYP1B1、CYP2B6、CYP2E1、CYP2J2、CYP3A5和CYP1A1（后者在吸煙者中高度表達(dá)）是最常見(jiàn)的CYP酶，而人肝臟中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4是主要的CYP酶[20]。

人肺中還有其他生物轉(zhuǎn)化酶如磺基轉(zhuǎn)移酶（SULT）、UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）、酯酶、肽酶、環(huán)氧化酶、黃素單氧化酶（FMO）。肽/蛋白類藥物如胰島素對(duì)存在于肺中的肽酶和蛋白酶非常敏感。盡管肺具有較低的代謝活性，但與肝臟等其他器官相比，酶降解也顯著影響藥物在肺的生物利用度。

1.4 排泄

吸入藥物在肺部的清除由三種主要的清除機(jī)制完成的：肺清除、酶降解和吸收進(jìn)入體循環(huán)而清除。

肺清除包括粘液纖毛清除和肺泡巨噬細(xì)胞吞噬清除。呼吸道氣管壁上的纖毛運(yùn)動(dòng)能夠使停留在該部位的異物在幾小時(shí)內(nèi)被排出。未被纖毛運(yùn)動(dòng)清除的微粒可被肺泡巨噬細(xì)胞通過(guò)吞噬進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，最終也將進(jìn)入血液循環(huán)而清除。

藥物顆粒從肺部的清除速率取決于顆粒是沉積在肺的中央部分還是外圍部分，因?yàn)榕c肺泡腔內(nèi)緩慢的巨噬細(xì)胞清除相比，在傳導(dǎo)氣道中的粘膜纖毛清除速度更快。

2. 影響藥物肺部吸收的因素

肺部吸入給藥是一種極具挑戰(zhàn)性的給藥途徑。吸入性治療的有效性取決于藥物在肺中的沉積位置[21]，而吸入藥物的沉積是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，影響肺吸收的因素有肺部的生理病理?xiàng)l件、患者因素、藥物的理化性質(zhì)、制劑因素以及給藥裝置等。

（1）肺部病理?xiàng)l件。呼吸道感染引起的呼吸道病理變化可能改變吸入治療性噴霧劑的沉積模式。在慢性氣道疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化等情況下，杯狀細(xì)胞與纖毛細(xì)胞的比例增加，導(dǎo)致粘液分泌過(guò)多會(huì)阻塞氣道，損害正常的粘液纖毛清除。另外支氣管病變患者的氣道通常比正常人窄，藥物容易被截留。因此肺部給藥之前，先應(yīng)用支氣管擴(kuò)張藥，使支氣管管徑擴(kuò)大，減少藥物截留。

（2）患者因素?；颊叩暮粑?、呼吸頻率和類型均影響藥物粒子在肺中沉積的部位。

（3）藥物的理化性質(zhì)。一旦藥物氣溶膠被沉積到肺表面，藥物的直接命運(yùn)取決于其理化性質(zhì)。不同的藥物（配方）和生理特性，如吸入藥物/藥物配方的親脂性或表面面積、藥物在肺表面襯液中的溶解度、分子量大小、粒徑大小等都能影響其在肺部的吸收。脂溶性藥物更易通過(guò)脂質(zhì)膜吸收。

藥物顆粒會(huì)以不同的空氣動(dòng)力學(xué)直徑發(fā)生沉降，這與粒子的大小、形態(tài)、密度、初速度、呼吸方式和呼吸道形狀等有關(guān)。藥物粒子的粒徑是影響肺部沉積性能進(jìn)而影響療效的主要因素[22]。一般來(lái)說(shuō)，吸入粒子的空氣動(dòng)力學(xué)直徑需要在1～5 μm之間[23, 24]，才能沉積在吸收的主要部位肺泡區(qū)。另外吸濕性強(qiáng)的藥物，在呼吸道潮濕的環(huán)境下運(yùn)行時(shí)，其微粒會(huì)聚集增大，從而使藥物進(jìn)入肺深部的量減少。

（4）劑型因素。肺部吸入制劑的劑型種類較多，組成制劑的處方、制劑工藝等都能影響藥物的吸收。氣霧劑使用方便，可靠耐用，但若吸入和啟動(dòng)不協(xié)調(diào)會(huì)對(duì)藥物的吸入量和吸入深度有影響。而噴霧劑則避免了此類問(wèn)題，能使較大劑量的藥物到達(dá)肺深部。

（5）給藥裝置。給藥裝置性能、裝置的操作、推進(jìn)和吸入的協(xié)調(diào)性、吸入劑流速、給藥手法等都影響藥物在肺的沉積。例如相比于使用拋射裝置給藥，患者在使用干粉吸入器或霧化器時(shí)主動(dòng)吸入藥物，藥物到達(dá)肺深部的量多，損失的藥量相對(duì)較少。

圖14 不同的吸入給藥裝置[18]。注：a計(jì)量吸入器裝置原理圖（它有一個(gè)裝有藥物的金屬罐，驅(qū)動(dòng)器、吹口和防塵帽）；b預(yù)先計(jì)量一個(gè)單位劑量的干粉吸入器裝置原理圖（它包括一個(gè)防塵帽，一個(gè)吹口，一個(gè)中央腔，用來(lái)容納含有藥物的膠囊和一個(gè)穿刺按鈕）；c預(yù)先計(jì)量的多單位劑量干粉吸入器裝置原理（它由一個(gè)外殼，一個(gè)吹口，一個(gè)握指器，一個(gè)杠桿和一個(gè)劑量計(jì)數(shù)器組成）

3. 藥代研究特點(diǎn)

肺部吸入制劑因其給藥后的分布特點(diǎn)，使得其藥代研究也具有不同的特點(diǎn)。在給予肺部吸入制劑后一部分被吞下經(jīng)胃腸道被血液吸收。肺部吸入制劑的口服生物利用率從幾乎為零（如糠酸莫米松，丙酸氟替卡松）到沙丁胺醇的50%不等。如果兩種途徑之間的吸收速率存在明顯差異，PK 研究可以通過(guò)測(cè)定部分 AUCs 來(lái)區(qū)分它們。例如，監(jiān)測(cè)沙丁胺醇吸入30分鐘后尿液中的濃度已被證明是一個(gè)很好的指標(biāo)，可以顯示有多少沙丁胺醇通過(guò)肺吸收進(jìn)入體循環(huán)。

對(duì)于評(píng)估肺部吸入制劑的肺內(nèi)命運(yùn)，一般同時(shí)口服活性炭阻斷吞咽。在這種情況下，PK研究將能夠評(píng)估相關(guān)的肺沉積特征。PK研究設(shè)計(jì)取決于活性藥物成分（API）的藥物特性。當(dāng)口服生物利用度為零或通過(guò)活性炭共處理時(shí)，AUCs 的差異表明到達(dá)氣道劑量的差異，而 Cmax可能對(duì)區(qū)域沉積模式的差異很敏感。對(duì)于沒(méi)有從胃腸道吸收的藥物[異丙托品、噻托品、奈多克羅米爾，或幾乎完全的首過(guò)效應(yīng)（丙酸氟替卡松，環(huán)索奈德）]，一項(xiàng) PK 研究足以評(píng)估安全性和有效性。對(duì)于從胃腸道吸收明顯但延遲、肺吸收非常快的藥物（沙丁胺醇、沙美特羅） ，部分 AUC0-30 min 可用于療效評(píng)估。

五、生物分析

由于給予吸入制劑后，藥物經(jīng)過(guò)多種途徑吸收和分布，還有部分經(jīng)口咽部后進(jìn)入胃腸道被血液吸收。因此血液濃度取決于藥物從鼻黏膜/肺和胃腸道吸收的程度和速度。

1. 鼻腔給藥制劑

1.1布地奈德鼻噴霧劑

布地奈德鼻噴霧劑（Rhinocort®）最早于1994年2月14日經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，生物利用度為33%。

噴入布地奈德256 μg后，成人血藥峰濃度Cmax約為275 pg/mL。陽(yáng)光德美采用液液萃取的方法，應(yīng)用加合乙酸根離子作為定量離子對(duì)，定量下限可達(dá)3.00 pg/mL。該方法成功應(yīng)用于評(píng)價(jià)布地奈德鼻噴霧劑在中國(guó)成年健康受試者中生物等效性。

1.2糠酸莫米松鼻噴霧劑

糠酸莫米松是一種局部應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素，生物利用度<1%，鼻噴吸入100~400 μg藥物后，血漿中藥物峰濃度Cmax接近50 pg/mL，定量下限需達(dá)到1.00 pg/mL，以支持其BE研究。

由于中性甾體易在ESI正離子模式下形成加合物，且信號(hào)因兩個(gè)氯原子的存在而被稀釋，再者存在嚴(yán)重的基質(zhì)抑制，因此達(dá)到1.00 pg/mL的定量下限極具挑戰(zhàn)性。陽(yáng)光德美采用液液萃取的方法進(jìn)行前處理，通過(guò)優(yōu)化前處理?xiàng)l件、流動(dòng)相、色譜柱等，解決了基質(zhì)效應(yīng)，極大地提高了靈敏度。該方法成功應(yīng)用于臨床生物樣品中糠酸莫米松的定量分析。

1.3 丙酸氟替卡松鼻噴霧劑

丙酸氟替卡松與糠酸莫米松結(jié)構(gòu)類似，生物利用度<1%，鼻噴吸入200 μg藥物后，血藥峰濃度Cmax接近10.0 pg/mL，要求方法定量下限達(dá)到0.500 pg/mL。

丙酸氟替卡松體內(nèi)濃度低，對(duì)方法的靈敏度要求極高，且操作過(guò)程容易污染。為了克服上述困難，陽(yáng)光德美通過(guò)優(yōu)化前處理?xiàng)l件、流動(dòng)相和色譜柱，采用特殊的處理過(guò)程，建立了可靠耐用的檢測(cè)方法，該方法成功應(yīng)用于臨床生物樣品中丙酸氟替卡松的定量分析。

2. 肺部吸入制劑

倍氯米松干粉吸入劑和水性鼻噴霧劑

倍氯米松17,21-二丙酸（BDP）是一種局部活性皮質(zhì)類固醇，用于治療哮喘和鼻炎。該藥物于1972年首次以加壓計(jì)量吸入器（MDI）形式面世，后來(lái)以干粉吸入劑和水性鼻噴霧劑形式面世。BDP是一個(gè)前藥，它被酯酶水解成一種活性代謝物倍氯米松17-丙酸酯（B-17-MP）。還能形成次要非活性代謝物倍氯米松21-丙酸酯（B-21-MP）和倍氯米松（BOH）。

鼻腔吸入672 μg、1344 μg BDP后才能在所有受試者血漿檢測(cè)到B-17-MP，而只有1344 μg劑量水平才能對(duì)其血漿下面積進(jìn)行充分評(píng)估。鼻內(nèi)給藥后的藥時(shí)曲線與口服給藥相似。B-17-MP在血漿中的出現(xiàn)速度較慢（Tmax, 4 h），與靜脈給藥后相比，B-17MP的消除更慢（t1/2, 5.7 h）。

肺部吸入給藥后，可在血漿中檢測(cè)到未轉(zhuǎn)化的BDP和B-17-MP。BDP很快被吸收和消除，與靜脈給藥相比，B-17-MP在血漿中出現(xiàn)的速度并不快。

下面顯示了鼻吸入和肺部吸入一定的劑量BDP 后（使用和未使用活性炭阻斷吞咽進(jìn)行對(duì)比）BDP和B-17-MP的平均血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)。

六、結(jié)語(yǔ)

新型吸入性藥物在不斷發(fā)展，過(guò)去十年，由于制劑及裝置技術(shù)日趨成熟，從而擴(kuò)大了吸入制劑的應(yīng)用范圍，可以更有效地治療鼻/肺部以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。而這無(wú)疑會(huì)給吸入制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究和生物分析帶來(lái)更多的挑戰(zhàn)。隨著行業(yè)對(duì)吸入制劑的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分析特點(diǎn)認(rèn)知逐漸深入和完善，必將會(huì)促進(jìn)吸入制劑的研發(fā)，為臨床合理用藥提供重要的科學(xué)依據(jù)。

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