乳腺癌一直是大家談之色變的疾病，其發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的首位，疾病早期常表現為乳房腫塊、乳頭溢液、腋窩淋巴結腫大等癥狀，晚期可發(fā)生遠處轉移，威脅患者生命安全。

目前乳腺癌的病因尚不完全清楚，但已經發(fā)現諸多與乳腺癌發(fā)病有關的高危因素，例如月經初潮年齡、絕經年齡、不孕及初次生育年齡、哺乳時間等。除此之外，一些生活方式也與乳腺癌的發(fā)病有一定的關系，如營養(yǎng)過剩、肥胖、過度飲酒等。但其潛在的分子機制尚未闡明。

2021年2月16日，美國洛克菲勒大學Paul Cohen小組在《細胞—代謝》雜志上在線發(fā)表了一篇題為“Creatine-mediated crosstalk between adipocytes and cancer cells regulates obesity-driven breast cancer”的文章，發(fā)現肌酸介導的脂肪細胞與癌細胞之間的交流可能會調節(jié)肥胖引起的乳腺癌。

首先，研究團隊建立了肥胖加速型乳腺癌小鼠模型，并通過實驗證實肥胖小鼠的腫瘤明顯大于正常小鼠的腫瘤，而且高脂飲食的小鼠腫瘤進展明顯加快。這表明，熱量消耗的增加和肥胖是在肥胖加速乳腺癌進展模型中觀察到的腫瘤進展增加的原因。

為了研究乳腺脂肪細胞和腫瘤細胞在腫瘤微環(huán)境（TME）中的交流作用，研究團隊對癌細胞和鄰近脂肪組織進行了轉錄組分析，結果表明：與肥胖對側脂肪相比，肥胖腫瘤周圍脂肪的甘氨酸脒基轉移酶（Gatm）上調了4.7倍。

Gatm是肌酸生物合成中的限速酶，脂肪細胞中的缺失減弱了肥胖引起的腫瘤生長。進一步的實驗發(fā)現，與正常小鼠相比，肥胖小鼠的腫瘤中肌酸顯著增加。與肥胖對照組小鼠的腫瘤相比，敲除Gatm的肥胖小鼠的腫瘤進展明顯減少，但仍比正常對照小鼠的腫瘤體積大。這些數據都表明脂肪細胞中Gatm表達的增加高度依賴于環(huán)境，對肥胖和腫瘤周圍環(huán)境中的定位都具有特異性，并且肥胖小鼠的腫瘤含有較高水平的肌酸水平。

隨后，研究團隊通過癌細胞的轉錄組分析進一步鑒定了脂肪細胞中甘氨酸脒基轉移酶（Gatm）和癌細胞中的脂肪酰基輔酶A合成酶（Acsbg1），實驗表明在肥胖小鼠中，Acsbg1 過表達細胞產生的腫瘤比對照組大，肥胖Acsbg1 過表達腫瘤中磷酸肌酸和ATP的含量明顯更高，這些研究表明，Acsbg1是肥胖依賴性腫瘤生長的驅動因素，肥胖動物中的乳腺癌細胞上調了脂肪酰基輔酶A合成酶Acsbg1，從而促進了肌酸依賴性腫瘤的進展。

最后，研究人員也證實無論肥胖狀況如何，ACSBG1的表達與更差的腫瘤分級顯著相關。此外，在超重和肥胖女性中， ACSBG1的表達與乳腺癌三陰性狀態(tài)相關，并預示著預后更差。

總而言之，本篇研究揭示了肥胖引起的乳腺癌進展腫瘤微環(huán)境中脂肪細胞與癌細胞之間交流的關鍵節(jié)點。這些數據都支持進一步研究靶向ACSBG1的預后和治療潛力，特別是在肥胖患者中。此外，本文提供的數據發(fā)現了肌酸在促進肥胖依賴性腫瘤生長中的重要作用，并為進一步研究肌酸代謝在其他肥胖驅動的癌癥類型中的作用提供了基礎。

參考資料：

[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00056-5