近日，Nature雜志發(fā)布了2020臨床試驗失敗案例TOP10， 其中羅氏抗PD-L1療法阿替利珠單抗（Tecentriq）聯(lián)合化療（紫杉醇）一線治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的3期IMpassion131臨床研究赫然在列。俗話說失敗是成功之母，今天筆者試探性的分析一下IMpassion131研究失敗的原因，希望給相關(guān)從業(yè)人員一點啟發(fā)。

說到IMpassion131，就不得不提IMpassion130研究。IMpassion130研究是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、III期試驗，納入902例組織學(xué)確診為轉(zhuǎn)移性或者不可切除的TNBC，有組織標(biāo)本可進(jìn)行PD-L1表達(dá)檢測（SP142檢測），入組患者按1:1隨機(jī)分配接受阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇或安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇。

主要終點為研究者評估的無進(jìn)展生存期（PFS）和OS，包括意向性治療（ITT）人群和PD-L1≥1%的患者亞組。次要終點包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DOR）和安全性。

IMpassion130研究的最終OS結(jié)果證明，對于PD-L1陽性的晚期三陰乳腺癌患者，阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇作為一線療法相比安慰劑+白蛋白紫杉醇可使OS延長7.5個月，死亡風(fēng)險降低33%，不良事件相似可控，具有良好的風(fēng)險獲益比。

基于此研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)一線阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1陽性TNBC。這是第一個在乳腺癌方面獲得FDA批準(zhǔn)的免疫治療方案。

繼IMpassion130研究后，羅氏繼續(xù)開展了新的方案研究，將白蛋白紫杉醇換成了紫杉醇，聯(lián)合阿替利珠單抗進(jìn)行晚期三陰乳癌的一線治療。

IMpassion131是一項全球性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，共納入651例先前未接受過化療且無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者。按照2:1的比例隨機(jī)分為兩組，實驗組予以阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療，對照組予以安慰劑聯(lián)合紫杉醇治療。PD-L1表達(dá)依舊采用SP142進(jìn)行檢測（IC≥1%）。

研究結(jié)果顯示，在PD-L1陽性人群中，與紫杉醇+安慰劑組相比，阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇的療法并沒有顯著降低患者癌癥進(jìn)展和死亡的風(fēng)險。此外，無論是在PD-L1陽性人群還是在總?cè)巳褐?，中期OS結(jié)果都更支持紫杉醇和安慰劑的組合，而非紫杉醇聯(lián)合阿替利珠單抗。

鑒于IMpassion131研究未能獲得預(yù)期結(jié)果，F(xiàn)DA沒有批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇在乳腺癌患者中的使用。2020年9月， FDA向衛(wèi)生保健專業(yè)人員、腫瘤學(xué)臨床研究者和病人發(fā)出警示，認(rèn)為阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇方案不適用于治療TNBC患者。FDA稱，后續(xù)將會回顧審查IMpassion131的結(jié)果，并繼續(xù)通報有關(guān)IMpassion131結(jié)果的最新消息以及任何可能的處方變化信息。

可以看出，IMpassion130與IMpassion131研究的主要差別，就是把阿替利珠單抗的聯(lián)合伴侶從白蛋白紫杉醇換成了紫杉醇。這兩種藥物有何區(qū)別？

首先從抗癌原理上講，這兩種紫杉醇是沒有區(qū)別的，都是發(fā)揮紫杉醇微管蛋白抑制作用的抗癌藥物。癌細(xì)胞會不斷分裂增殖，而微管蛋白在有絲分裂中起到很重要的作用，抑制住它，癌細(xì)胞就會被卡在分裂過程中，從而被消滅掉。

普通的紫杉醇具有高度親脂性，不溶于水，因而紫杉醇注射液須加入聚氧乙基代蓖麻油及無水乙醇助溶。聚氧乙基代蓖麻油可引起不同程度的過敏反應(yīng)，也可加重紫杉醇的外周神經(jīng)毒性，因此在臨床使用紫杉醇前，患者需要接受抗過敏的藥物預(yù)處理。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇，就是為了解決普通紫杉醇的副作用，被開發(fā)出來的一種新劑型：將紫杉醇和人血白蛋白經(jīng)高壓振動技術(shù)制成納米微粒，一個白蛋白分子與 7 個紫杉醇分子結(jié)合。白蛋白結(jié)合型紫杉醇在臨床使用上無須加入助溶劑聚氧乙基代蓖麻油，也即無需接受抗過敏的藥物預(yù)處理。

IMpassion131研究失敗帶來的思考：

1. 跟免疫治療聯(lián)合的化療藥物不一樣，從而可能導(dǎo)致協(xié)同效果不同。

2. 激素的使用可能影響免疫治療效果。

在IMpassion131研究中，需要對紫杉醇做預(yù)處理，一般用紫杉醇化療前 12 h 和 6 h 分別口服地塞米松片 10 mg，化療前 30 min 肌注苯海拉明 40 mg，靜注西米替丁 400 mg，以減少過敏反應(yīng)。其中地塞米松作為一種糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制的作用，可能對阿替利珠單抗的療效產(chǎn)生影響。

3. 以PD-L1 IC+（腫瘤浸潤免疫細(xì)胞陽性）來遴選優(yōu)勢人群是否合適，有沒有更好的生物學(xué)指標(biāo)來遴選需要進(jìn)一步探索。

IMpassion130研究中采用SP142檢測PD-L1表達(dá)，顯示乳腺癌人群中PD-L1陽性是免疫治療的一個優(yōu)勢人群，但其他的檢測方法和生物標(biāo)志物的預(yù)測作用仍不明確，是否能夠適用于PD-1單抗或者其他的PD-L1單抗還是一個未知數(shù)。

以上就是基于免疫治療的作用機(jī)制推測出來的失敗原因，并未得到臨床試驗的證實?？傊?，IMpassion131研究失敗，這其中的原因復(fù)雜而又多樣，新藥臨床試驗任何細(xì)節(jié)都不容忽視。三陰性乳腺癌免疫治療的探究才剛剛開始，有很多問題需要解決，需要更多的臨床研究給出答案。

參考來源：

1. https://www.fiercebiotech.com/special-report/2020-s-top- 10-clinical-trial-flops；

2. Schmid P, Rugo HS, Adams S; Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. IMpassion130 Investigators. Lancet Oncol. 2020 ；

3. https://www.oncnursingnews.com/web-exclusives/atezolizumab-plus-paclitaxel-in-breast-cancer-fda-issues-safety-efficacy-alert.