近日，影星吳孟達(dá)因糜患肝癌去世，讓人們對(duì)肝癌的關(guān)注達(dá)到了一個(gè)新的高度。我國(guó)是一個(gè)肝癌大國(guó)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的 2020 年全球最新癌癥數(shù)據(jù)，全球一半以上的新發(fā)和死亡肝癌患者在中國(guó)。

盡管在治療上仍有很多不盡人意之處，但肝癌的治療近年來(lái)其實(shí)取得了較大的突破。在肝癌治療的歷程中，我們經(jīng)歷了手術(shù)、放療、化療等初始階段，到以索拉非尼為代表的靶向藥物的出現(xiàn)為肝癌的治療帶來(lái)了曙光，再到免疫檢查點(diǎn)抑制劑得出現(xiàn)，給患者提供了新的治療選擇，更是從根本上改變了治療方式。（訂正：下表多納非尼國(guó)內(nèi)暫未獲批）

數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)

靶向藥物

就靶向藥物而言，目前一線治療用藥包括：索拉非尼（Sorafenib）、侖伐替尼（Lenvatinib）和多納非尼（Donafenib）；二線用藥包括：瑞戈非尼（Regorafenib）、阿帕替尼（Apatinib）、卡博替尼（Cabozantinib）和雷莫蘆單抗（Ramucirumab）。

數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)

索拉非尼（Sorafenib）

國(guó)外兩項(xiàng)大型、隨機(jī)對(duì)照的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn) SHARP 和 Oriental 為索拉非尼（Sorafenib）治療晚期肝癌提供了確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

這兩項(xiàng)研究結(jié)果均顯示索拉非尼可延緩?fù)砥诟伟┻M(jìn)展，延長(zhǎng)患者的生存期。自獲批上市以來(lái)，索拉非尼一直在晚期肝癌治療上處于統(tǒng)治地位。

侖伐替尼（Lenvatinib）

REFLECT 研究比較了侖伐替尼（Lenvatinib）和索拉非尼在不可手術(shù)切除的晚期肝癌患者中一線治療的結(jié)果。

結(jié)果顯示：侖伐替尼的中位生存期改善不劣于索拉非尼（13.6 個(gè)月 VS 12.3 個(gè)月），而在中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS，7.4 個(gè)月 VS 3.7 個(gè)月）、中位進(jìn)展時(shí)間（TTP，8.9 個(gè)月 VS 3.7 個(gè)月）和客觀緩解率（ORR，24% VS 9%）方面均顯著優(yōu)于索拉非尼。基于此，侖伐替尼成為了第二個(gè)獲批的肝癌靶向藥物。

多納非尼（Donafenib）

多納非尼（Donafenib）是我國(guó)藥企澤璟制藥自主研發(fā)的 1 類創(chuàng)新藥物，針對(duì)該藥物進(jìn)行的「多納非尼對(duì)比索拉非尼一線治療晚期 HCC 的 III 期臨床研究」（ZGDH3 研究）顯示，多納非尼可顯著延長(zhǎng)晚期肝癌患者的中位總生存期（12.1 個(gè)月 VS 10.3 個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)下降 17%。

瑞戈非尼（Regorafenib）

2017 年，瑞戈非尼（Regorafenib）先后被美國(guó) FDA 和我國(guó) NMPA 批準(zhǔn)用于索拉非尼治療失敗后的晚期肝癌的二線治療。

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床研究（RESORCE 研究）顯示：相比于安慰劑組，瑞戈非尼可有效延長(zhǎng)索拉非尼治療失敗后的晚期肝癌患者的中位總生存期（10.6 個(gè)月 VS 7.8 個(gè)月），且安全性及耐受性良好。

阿帕替尼（Apatinib）

阿帕替尼是一種新型口服血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2 多激酶抑制劑。一項(xiàng)阿帕替尼（Apatinib）二線或以上治療晚期肝細(xì)胞癌 (HCC) 的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的全國(guó)多中心 III 期臨床試驗(yàn)（AHELP 研究）顯示：與安慰劑相比，阿帕替尼能夠顯著延長(zhǎng)患者的中位 OS（8.7 個(gè)月 VS 6.8 個(gè)月）和中位無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS，4.5 個(gè)月 VS 1.9 個(gè)月)。此外，阿帕替尼組的 ORR 達(dá) 10.7%，顯著高于對(duì)照組的 1.5%。即阿帕替尼治療不僅具有較高的客觀有效率，且獲得明顯的生存獲益。

卡博替尼（Cabozantinib）

CELESTIAL (NCT01908426) III 期臨床研究結(jié)果顯示：對(duì)于入組的 707 名既往接受過(guò)治療的晚期肝癌患者，卡博替尼（Cabozantinib）相比于安慰劑能夠明顯提高患者的 PFS（5.2 個(gè)月 VS 1.9 個(gè)月）及 OS（10.2 個(gè)月 VS 8.0 個(gè)月）。

2019 年 1 月，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準(zhǔn)卡博替尼用于晚期肝癌的二線治療。在國(guó)內(nèi)，原研暫未獲批上市，但是已有豪森和江蘇奧賽康的 3 類仿制藥遞交上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)明年有望獲批。

雷莫蘆單抗（Ramucirumab）

一項(xiàng)全球、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)（REACH-2 研究）顯示：與安慰劑組相比，雷莫蘆單抗（Ramucirumab）可顯著改善肝癌患者的中位生存期（8.5 個(gè)月 VS 7.3 個(gè)月）

2019 年 5 月，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準(zhǔn)雷莫蘆單抗用于 AFP 水平高（＞400 ng/ml）的晚期肝癌的二線治療。在國(guó)內(nèi)，禮來(lái)制藥已在今年 1 月份遞交上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)今年底到明年初有望獲批。

免疫治療藥物

免疫療法近幾年在癌癥治療領(lǐng)域十分火熱，尤其是 PD-1/L1 類免疫檢查點(diǎn)抑制劑。目前，納武利尤單抗（Nivolumab）和帕博利珠單抗（Pembrolizumab）已在 FDA 獲批用于晚期肝癌的一線和二線治療，但該適應(yīng)癥暫時(shí)未在國(guó)內(nèi)獲批。

目前，國(guó)內(nèi)僅恒瑞的卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）獲批用于晚期肝癌的二線治療。

數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)

納武利尤單抗（Nivolumab）

CheckMate459 研究顯示：相比于索拉非尼（Sorafenib），納武利尤單抗（Nivolumab）雖然在 OS 上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（16.4 個(gè)月 VS 14.7 個(gè)月），但在客觀反應(yīng)率和完全緩解率上都具有優(yōu)勢(shì)。

此外，基于 CheckMate -040 的積極數(shù)據(jù)，納武利尤單抗在 2017 年 9 月已被 FDA 批準(zhǔn)用于肝癌的二線治療。在 CheckMate-040 試驗(yàn)中，總緩解率為 14.3％（95％CI：9.2-20.8），其中 1.9％達(dá)到完全緩解，12.3％ 部分緩解。

帕博利珠單抗（Pembrolizumab）

KEYNOTE-240 研究一線用藥對(duì)比帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和安慰劑，結(jié)果顯示帕博利珠單抗可給患者帶來(lái)顯著的生存獲益益（ORR：18.3% VS 4.4%）。此外，基于 KEYNOTE-224 的積極數(shù)據(jù)，帕博利珠單抗在 2018 年 11 月已被 FDA 批準(zhǔn)用于晚期肝癌的二線治療。

卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）

卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）是我國(guó)江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司自主研發(fā)的 PD-1 抑制劑?；?NCT02989922 研究的積極數(shù)據(jù)，國(guó)家藥審中心（CDE） 在 2020 年 3 月批準(zhǔn)了卡瑞利珠單抗用于肝癌的二線治療，這也使卡瑞利珠單抗成為了我國(guó)首個(gè)獲批肝癌適應(yīng)癥的 PD-1 抑制劑。

聯(lián)合療法

近年來(lái)，聯(lián)合療法為肝癌的治療找到了新的突破口。目前已經(jīng)獲批的包括：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗方案和納武利尤單抗+伊匹木單抗，分別用于肝癌的一線和二線治療。此外侖伐替尼+帕博利珠單抗方案（一線治療）也被納入指南推薦，尚處于臨床研究中，但已經(jīng)取得積極結(jié)果。

阿替利珠單抗+貝伐珠單抗方案

該方案簡(jiǎn)稱 T+A 方案。IMbrave150 研究顯示，相比于索拉非尼（Sorafenib），T+A 方案一線治療晚期肝癌可顯著延長(zhǎng)患者生存期（5.7 個(gè)月 VS 3.2 個(gè)月），提高患者生活質(zhì)量。該方案是全球首個(gè)獲批的肝癌一線免疫聯(lián)合療法。

2020 年 10 月在國(guó)內(nèi)獲批用于治療既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）患者。

侖伐替尼+帕博利珠單抗方案

該方案被成為「可樂組合」，KEYNOTE-524 lb 研究顯示：該方案用藥患者 ORR 達(dá) 46.3%，中位 PFS 達(dá) 9.7 個(gè)月，中位 OS 達(dá) 20.4 個(gè)月。

但該方案的獲益還需要大規(guī)模、多中心的 3 期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證明。

納武利尤單抗+伊匹木單抗方案

2020 年 3 月，美國(guó) FDA 加速批準(zhǔn)了納武利尤單抗+伊匹木單抗方案用于既往接受過(guò)索拉非尼（Sorafenib）肝癌患者的二線治療。該批準(zhǔn)是基于 CheckMate-040 研究，該研究顯示 33% 的二線用藥患者對(duì)免疫聯(lián)合療法有反應(yīng)。

小結(jié)

靶向藥物和免疫療法的面市，給肝癌治療帶來(lái)了巨大的突破。但目前肝癌的治療顯然還不盡如人意，其五年生存率僅為 12.1%。特別是對(duì)于我國(guó)這樣的肝癌大國(guó)來(lái)說(shuō)，更為有效的肝癌藥物和肝癌療法成為了迫切需求，希望未來(lái)會(huì)有更多更優(yōu)秀的肝癌藥物上市，造福廣大肝癌患者。

參考：

1.各大臨床研究數(shù)據(jù)；

2.《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)原發(fā)性肝癌患者指南》；

3. 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南（2020）。