當一塊肌肉生長時，這塊肌肉中的一些干細胞會發(fā)育成新的肌肉細胞。這是因為它的主人正在成長或定期鍛煉。當受傷的肌肉開始愈合時，也會發(fā)生同樣的事情。然而與此同時，肌肉干細胞必須產生更多的干細胞，也就是自我更新，否則它們的供給會很快耗盡。這就需要各種參與肌肉生長的細胞相互交流。

肌肉生長受Notch信號通路的調節(jié)

兩年前，來自德國柏林Helmholtz聯(lián)合會Max Delbrück分子醫(yī)學中心（MDC）的Carmen Birchmeier教授領導的研究小組表明,干細胞發(fā)育成肌細胞的過程受兩種蛋白質的調控,這兩種蛋白質是Hes1和MyoD，它們是在祖細胞中以一種振蕩的方式產生的，換言之，這些細胞產生的數(shù)量存在周期性的波動。

這兩種蛋白都參與了Notch信號通路，這是一種廣泛的細胞響應外界刺激并與其他細胞通信的機制。該信號通路以其受體“Notch”命名，配體“Delta”(一種細胞表面蛋白)附著在其上。

新研究發(fā)現(xiàn)第三種蛋白質——Delta-like1起著關鍵作用

在近期一項研究中，Birchmeier和MDC的其他四位科學家與來自日本和法國的研究人員一起發(fā)現(xiàn)了第三種蛋白質的關鍵作用，它與Hes1和MyoD一起，在細胞內形成了一個動態(tài)網(wǎng)絡。相關研究發(fā)表在Nature Communications雜志上，標題為Oscillations of Delta-like1 regulate the balance between differentiation and maintenance of muscle stem cells。

這篇報告中稱，這種蛋白質是Notch配體Delta-like1，簡稱Dll1?！凹せ畹募∪飧杉毎灾芷谛圆▌拥姆绞疆a生Dll1，振蕩周期持續(xù)兩到三個小時。每當一部分干細胞表達更多Dll1時，其他細胞中的數(shù)量就相應減少?！边@種節(jié)律性信號決定了干細胞是成為新的干細胞還是發(fā)育成肌肉細胞?！盉irchmeier解釋道。

“在我們目前的研究中，我們已經(jīng)提供了明確的證據(jù)，表明肌肉組織中的震蕩不只是細胞層面的奇特現(xiàn)象，而是基因表達的節(jié)律性波動。這些波動對于以一種平衡的和受控制的方式將干細胞轉化為肌肉細胞是至關重要的，”Birchmeier說。

Hes1蛋白控制著干細胞的生長速度

Birchmeier和她的團隊用分離的干細胞、單個肌肉纖維和小鼠做實驗，進一步研究了Hes1和MyoD蛋白如何參與肌肉生長?！昂唵蔚卣f，Hes1起著起搏器的作用，而MyoD增加了Dll1的表達，”Birchmeier實驗室的科學家、該研究的主要作者之一Ines Lahmann博士說?！斑@些發(fā)現(xiàn)不僅在我們的實驗分析中得到了證明，而且在MDC的Jana Wolf教授和Katharina Baum博士建立的數(shù)學模型中也得到了證明，”Birchmeier說。

用突變體小鼠做的實驗提供了決定性的證據(jù)

在轉基因小鼠的幫助下，研究人員獲得了最重要的證據(jù)，表明Dll1振蕩在調節(jié)干細胞向肌肉細胞的轉化中起著關鍵作用。Birchmeier 解釋說:“在這些動物機體中，Dll1基因的一種特殊突變會導致這種蛋白質的產生出現(xiàn)幾分鐘的延遲。這破壞了細胞群中Dll1的振蕩產生，但并沒有改變配體的總量?！?

“然而，這種突變對干細胞有嚴重的影響，它會促使它們過早地分化為肌肉細胞和纖維，”進行了大部分實驗的Zhang博士報告說。結果干細胞很快就被耗盡了，這導致了小鼠后腿受傷的肌肉再生能力變差，并維持在比受傷前的肌肉更小的狀態(tài)?！昂苊黠@，這種微小的基因變化以震蕩的形式破壞了干細胞之間的成功溝通，”Zhang說。

這一發(fā)現(xiàn)或能有助于肌肉疾病的更好治療

“只有當Dll1以振蕩的方式與Notch受體結合，從而周期性地在干細胞中啟動信號級聯(lián)時，細胞中的自我更新和分化之間才有一個良好的平衡，”Birchmeier總結道。MDC的研究人員希望，對肌肉再生和生長的更好理解，將在有一天能幫助創(chuàng)造出更有效的治療肌肉損傷和疾病的方法。

原始出處： Yao Zhang et al, Oscillations of Delta-like1 regulate the balance between differentiation and maintenance of muscle stem cells, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-21631-4

The key to proper muscle growth

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