B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）不僅是多發(fā)性骨髓瘤最熱門(mén)的靶點(diǎn)之一，它還是腫瘤治療平臺(tái)的試驗(yàn)場(chǎng)，這些治療平臺(tái)在腫瘤領(lǐng)域越來(lái)越成熟，例如抗體-藥物結(jié)合物（ADCs）、雙特異性抗體和細(xì)胞基治療。因此，圍繞這一靶點(diǎn)的臨床進(jìn)展和交易可能有助于為癌癥治療帶來(lái)實(shí)質(zhì)性變化，并可改變腫瘤領(lǐng)域參與者間的力量平衡。

BCMA于1992年在巴黎Génétique Moléculaire研究所的Andrea Tsapis實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，它能識(shí)別出成熟的B淋巴細(xì)胞，并且在功能上促進(jìn)了這些“細(xì)胞哨兵”（免疫系統(tǒng)的前線部隊(duì)）的壽命。但它也有助于變異的B細(xì)胞存活，而變異的B細(xì)胞是多發(fā)性骨髓瘤的特征，多發(fā)性骨髓瘤是一種相對(duì)常見(jiàn)且仍無(wú)法治愈的骨髓細(xì)胞癌。

對(duì)于藥物研發(fā)人員來(lái)說(shuō)，BCMA顯然是設(shè)計(jì)治療該病藥物的第一個(gè)選擇。開(kāi)發(fā)細(xì)胞和基因治療的Poseida Therapeutics公司總裁兼首席商務(wù)官馬克·格根（Mark Gergen）說(shuō)：“BCMA是一個(gè)經(jīng)過(guò)科學(xué)驗(yàn)證的多發(fā)性骨髓瘤靶點(diǎn)，在商業(yè)意義上，它成為一個(gè)‘衍生’靶點(diǎn)。在多發(fā)性骨髓瘤中，可能有多個(gè)不同的靶點(diǎn)?！盋AR自然殺傷（NK）細(xì)胞的開(kāi)發(fā)者Fate Therapeutics首席開(kāi)發(fā)官鮑勃·瓦拉梅爾（Bob Valamehr）認(rèn)為：“BCMA是最全面的，如果想獲得大部分多發(fā)性骨髓瘤患者，這是開(kāi)始的基礎(chǔ)?！?

在2020年12月舉行的美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)（ASH）會(huì)議上，許多開(kāi)發(fā)BCMA靶向藥物治療多發(fā)性骨髓瘤的領(lǐng)先公司發(fā)布了數(shù)據(jù)。臨床上所有三類BCMA靶向免疫療法——ADCs、T細(xì)胞結(jié)合雙特異性抗體和CAR T細(xì)胞治療具有顯著的抗腫瘤活性。不過(guò)，格根指出，BCMA療法有相當(dāng)可觀的應(yīng)答率，一些藥物同時(shí)也有嚴(yán)重的毒性。

抗體的機(jī)會(huì)：BCMA藥物研發(fā)重要回顧

早期針對(duì)BCMA的藥物是ADCs：葛蘭素史克（GSK）的Blenrep（belantamab mafodotin）于2020年8月獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，并制定了BCMA靶向藥物的療效標(biāo)準(zhǔn)，但目前該標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)被超越。

臨床醫(yī)生和股票分析師經(jīng)常將癌癥試驗(yàn)的數(shù)據(jù)簡(jiǎn)化為一個(gè)簡(jiǎn)單的數(shù)字，即總有效率（ORR）——接受治療有腫瘤縮小跡象的患者比例。Blenrep批準(zhǔn)時(shí)基于的DREAMM-2臨床試驗(yàn)，ORR為31%。這在許多其他治療失敗的患者中是一個(gè)令人印象深刻的結(jié)果。如果要使用Blenrep，患者必須至少對(duì)四種先前的治療沒(méi)有反應(yīng)，包括抗CD38單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑。

目前至少還有兩種基于BCMA的ADCs正在開(kāi)發(fā)中。阿斯利康MEDI2228的1期研究數(shù)據(jù)在2020年的ASH上發(fā)布，其最佳劑量的ORR為61%。此外，Heidelberg制藥公司的HDP-101正處于臨床前階段。

ADCs是有效的，但有嚴(yán)重的副作用。Blenrep的批準(zhǔn)附帶了一個(gè)關(guān)于眼部毒性的黑框警告，包括嚴(yán)重的視力喪失，而在MEDI2228的1期試驗(yàn)中，不良事件阻止了大多數(shù)患者使用該藥物，即使是在最大劑量減小的情況下。

同時(shí)，其他BCMA導(dǎo)向的平臺(tái)，如T細(xì)胞結(jié)合雙特異性抗體和CAR T細(xì)胞治療似乎表現(xiàn)更好（雖然直接比較受到研究中患者群體差異的阻礙）。在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域，目前至少7個(gè)BCMA導(dǎo)向的T細(xì)胞連接器的數(shù)據(jù)在ASH上公布，ORRs在63-83%之間，但有大量的毒性。

最難控制的不良反應(yīng)之一是細(xì)胞因子釋放綜合征，部分人認(rèn)為這是由旁觀者免疫細(xì)胞的普遍激活引起的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。細(xì)胞因子釋放綜合征的部分解決方案可能在于研發(fā)復(fù)雜治療實(shí)體的組成。

T細(xì)胞連接器（或雙特異性抗體）結(jié)合兩種抗體樣部分：一種附著于腫瘤特異性抗原（例如BCMA），另一種（抗CD3抗體）結(jié)合患者內(nèi)源性腫瘤細(xì)胞殺傷T細(xì)胞上的CD3抗原。目前尚不清楚BCMA/CD3雙特異性哪種最有效，但其臨床特性可能取決于成分的性質(zhì)和來(lái)源。

例如，再生元在ASH發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，其REGN5458是目前BCMA/CD3雙特異性抗體中最安全的一種。但仍有39%的患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征。再生元在REGN5458、REGN5459之后還有另一種BCMA/CD3雙特異性抗體。該公司血液學(xué)轉(zhuǎn)化和臨床科學(xué)高級(jí)副總裁安德烈斯·瑟魯尼克（Andres Sirulnik）指出：“二者主要區(qū)別在于抗CD3臂對(duì)CD3的親和力，可能通過(guò)調(diào)節(jié)CD3參與的強(qiáng)度，以優(yōu)化T細(xì)胞活化，從而提供一個(gè)不同的藥代動(dòng)力學(xué)特征和治療窗口。”

一個(gè)更寬的治療窗口意味著一種化合物不必在接近最大耐受劑量的濃度下給藥：對(duì)開(kāi)發(fā)者來(lái)說(shuō)，這樣有更大的回旋余地。對(duì)于免疫治療，抗體與靶點(diǎn)結(jié)合的精確方式將影響治療窗口。對(duì)于連接器來(lái)說(shuō)，T細(xì)胞結(jié)合的性質(zhì)（例如通過(guò)CD3）也可能改變臨床表現(xiàn)。

TeneoBio是一家小型的域抗體開(kāi)發(fā)公司，不僅與許多公司在抗體靶向癌癥治療領(lǐng)域開(kāi)展合作，而且正在開(kāi)發(fā)自己的BCMA/CD3雙特異性接合器TNB-383B。TNB-383B是TeneoBio免疫治療工具平臺(tái)的展示：它由兩個(gè)單獨(dú)的BCMA結(jié)合抗體域和一個(gè)來(lái)自TeneoBio的“即插即用”CD3抗體庫(kù)的CD3+T細(xì)胞連接器。

TeneoBio首席商務(wù)官奧米德·瓦法（Omid Vafa）說(shuō)：“我們將多種CD3結(jié)合物與不同的腫瘤抗原結(jié)合。這些靶點(diǎn)可能是同一抗原上的雙副抗原表位，也可能是兩個(gè)獨(dú)立的腫瘤抗原。”這種結(jié)構(gòu)的靈活性使TeneoBio能夠與吉利德的Kite制藥部門(mén)、Poseida Therapeutics和ArsenalBio簽訂合作協(xié)議，開(kāi)發(fā)CAR T產(chǎn)品，并與GSK收購(gòu)的Tesaro以及強(qiáng)生共同開(kāi)發(fā)多特異性抗體。值得注意的是，與GSK的交易涉及實(shí)體癌的治療，這是多特異性靶向抗體的新領(lǐng)域。

TeneoBio更廣泛的計(jì)劃是將其治療資產(chǎn)分拆成獨(dú)立的業(yè)務(wù)部門(mén)。一部分被稱為T(mén)eneoOne，一種包含靶向BCMA的TNB-383B的工具。艾伯維是TeneoBio的BCMA項(xiàng)目合作伙伴，為開(kāi)發(fā)提供資金，在1期研究完成之前或之后不久，他可以選擇收購(gòu)TeneoOne。

擴(kuò)大細(xì)胞治療庫(kù)

ASH大會(huì)上針對(duì)BCMA的兩種CAR T細(xì)胞產(chǎn)品的ORR數(shù)據(jù)令人印象深刻：強(qiáng)生cilta-cel（LCAR-B38M CAR T細(xì)胞）的緩解率為97%，藍(lán)鳥(niǎo)生物bb21217的緩解率為73%，盡管同樣受到廣泛的毒性反應(yīng)限制。強(qiáng)生于2017年與傳奇生物公司就LCAR-B38M達(dá)成合作，協(xié)議涉及3.5億美元的預(yù)付款（見(jiàn)表1），隨后該藥物在當(dāng)年早些時(shí)候舉行的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上給研究者們留下了深刻印象。

盡管多家制藥、生物技術(shù)公司都在積極開(kāi)發(fā)T細(xì)胞連接器，但致力于CAR T細(xì)胞治療的公司卻很少。到目前為止，該領(lǐng)域主要是針對(duì)另一種B細(xì)胞抗原CD19的治療淋巴瘤的自體細(xì)胞療法。

諾華最初與賓夕法尼亞大學(xué)Carl June的團(tuán)隊(duì)合作，率先開(kāi)發(fā)了首款CAR T細(xì)胞產(chǎn)品，即2017年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的CD19靶向tisagenlecleucel。同樣在2017年，吉利德以119億美元收購(gòu)了Kite制藥，并將另一種CD19靶向CAR T細(xì)胞療法Yescarta（Axicabatgene ciloleucel）推向市場(chǎng)。但百時(shí)美施貴寶（BMS）通過(guò)2019年收購(gòu)新基，獲得了CAR T先鋒Juno，該公司正努力將其CD19靶向liso-cel通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，最終于2021年2月獲得批準(zhǔn)。

BMS還在等待美國(guó)FDA對(duì)ide-cel的決定，ide-cel是一種BCMA靶向的治療多發(fā)性骨髓瘤的CAR T細(xì)胞療法。與此同時(shí)，該公司已經(jīng)停止了第二種BCMA靶向CAR T細(xì)胞療法orva-cel的研發(fā)，注銷(xiāo)了4.7億美元的成本。當(dāng)技術(shù)發(fā)展迅速時(shí)，備用CAR T細(xì)胞療法可能會(huì)被剩下。

表1 涉及BCMA靶向治療的近期交易（2017-2020）

大制藥公司可能不喜歡定制的自體T細(xì)胞治療產(chǎn)品。然而，現(xiàn)成的異基因細(xì)胞療法看起來(lái)更像傳統(tǒng)的“瓶裝藥物”。如果他們?cè)谂R床試驗(yàn)中取得成功，制藥公司對(duì)細(xì)胞治療的熱情可能會(huì)迅速改變?！耙坏┯腥似平饬水惢駽AR T上的代碼，就會(huì)看到一股喂食狂潮，”格根說(shuō)：“多家大型公司在腫瘤學(xué)領(lǐng)域有著可觀的銷(xiāo)售額，但在細(xì)胞治療方面幾乎沒(méi)有歷史成績(jī)。如果異基因細(xì)胞療法如承諾的那樣奏效，他們就必須接受，因?yàn)樗麄兊拇蟛糠质杖牒颓蓝伎赡苊媾R風(fēng)險(xiǎn)?！?

在某些領(lǐng)域，CAR T細(xì)胞技術(shù)是模塊化組裝。Poseida有三種針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的BCMA導(dǎo)向細(xì)胞產(chǎn)品。P-BCMA-101是一種自體產(chǎn)品，可以回收病人自己的細(xì)胞；P-BCMA-ALLO1是一種異基因版本，其中基因編輯被用來(lái)消除交叉反應(yīng)功能；而雙重CAR T（BCMA/CD19）是針對(duì)兩種多發(fā)性骨髓瘤抗原的異基因細(xì)胞的進(jìn)一步調(diào)整。

Poseida公司研發(fā)主管德文·謝德洛克（Devon Shedlock）說(shuō)：“原型自體產(chǎn)品P-BCMA-101讓公司學(xué)到了很多關(guān)于制造、安全性和效力篩選的知識(shí)，最重要的是了解到干細(xì)胞記憶T細(xì)胞（Tscm）的重要性。疾病復(fù)發(fā)或?qū)χ委煯a(chǎn)生耐藥性的機(jī)制之一是，許多CAR T細(xì)胞不會(huì)粘附在周?chē)?。但如果能制造出一種含有Tscm細(xì)胞的產(chǎn)品，使它們能夠（在骨髓中）植入，那么就可以降低復(fù)發(fā)的可能性?！睂?duì)于異基因治療來(lái)說(shuō)，持續(xù)使用Tscm細(xì)胞在患者體內(nèi)產(chǎn)生長(zhǎng)期的骨嵌合體是改善預(yù)后的另一種機(jī)制。謝德洛克認(rèn)為：“異基因細(xì)胞來(lái)自不同的人，如果異基因細(xì)胞不能存活或移植，目前還不清楚沒(méi)有Tscm細(xì)胞是否有可能產(chǎn)生持久的反應(yīng)?！?

在設(shè)計(jì)模塊化和系統(tǒng)化的系統(tǒng)時(shí)，其他公司已經(jīng)轉(zhuǎn)向NK細(xì)胞-淋巴細(xì)胞，與T細(xì)胞不同的是，它們不必被抗原呈遞細(xì)胞啟動(dòng)。早期臨床應(yīng)用CAR-NK細(xì)胞已顯示出顯著降低細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性。此外，由于它們不會(huì)引起移植物抗宿主反應(yīng)，它們可能天生適合現(xiàn)成的同種異體應(yīng)用。

NK細(xì)胞面臨的主要挑戰(zhàn)是，它們比T細(xì)胞更難工程化?！癗K細(xì)胞只是不喜歡吸收DNA，不管是通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)還是轉(zhuǎn)染。”瓦拉梅爾說(shuō)。因此，F(xiàn)ate Therapeutics在發(fā)展NK細(xì)胞的祖細(xì)胞中進(jìn)行工程和DNA編輯。在包裝了所有正確的屬性后，iPSC可以作為一個(gè)現(xiàn)成的制造過(guò)程的主細(xì)胞系。就像單克隆抗體一樣。

Fate的BCMA靶向產(chǎn)品即將進(jìn)入臨床，說(shuō)明了CAR-NK細(xì)胞組裝的模塊化性質(zhì)。該候選療法包含激活NK細(xì)胞活性的高親和力CD16受體、使NK細(xì)胞持續(xù)存在的IL-15受體融合和靶向多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的BCMA CAR。除此之外，CD38的表達(dá)被敲除，以防止該藥物在與強(qiáng)生Darzalex（daratumumab）等抗CD38抗體聯(lián)合使用時(shí)自毀。

在BCMA產(chǎn)品領(lǐng)先的地方，其他的靶向免疫療法也可能接踵而至。異基因T細(xì)胞療法和CAR-NK細(xì)胞產(chǎn)品等產(chǎn)品的臨床開(kāi)發(fā)不僅建立在自體細(xì)胞技術(shù)的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，而且建立在雙特異性抗體和其他T細(xì)胞參與變異體的臨床表現(xiàn)的知識(shí)基礎(chǔ)上。在制造和掌握宿主抗移植物排斥反應(yīng)方面的一致性后，可能會(huì)減緩不良反應(yīng)的發(fā)展，但BCMA靶向藥物正在開(kāi)辟一條具有更持久療效的癌癥治療發(fā)展道路。

文章參考：

Will blood cancer medical advances begin with BCMA?